米力農治療慢性心力衰竭伴緩慢性心律失常臨床療效及安全性觀察

吳朝勇　薛　龍　易　勇

（四川省自貢市第四人民醫院，四川　自貢　643000）

論著／心力衰竭

米力農治療慢性心力衰竭伴緩慢性心律失常臨床療效及安全性觀察

吳朝勇薛龍易勇

（四川省自貢市第四人民醫院，四川自貢643000）

【摘要】目的觀察米力農治療慢性心力衰竭伴緩慢性心律失常患者的臨床療效及安全性。方法將63例慢性心力衰竭合并緩慢性心律失常的患者隨機分為兩組，對照組予以常規抗心衰治療，治療組在常規治療基礎上加用米力農。觀察兩組治療前后臨床心功能NYHA分級、B型利鈉肽（BNP)水平、左室射血分數(EF)、左室舒張末期內徑(LVEDD)、24小時動態心電圖指標：平均心室率、室性心律失常、長RR間期。結果兩組患者治療后心功能分級、B型利鈉肽（BNP)水平、左室射血分數(EF)均有顯著改善，治療前后差異具有統計學意義(P＜0.05)；治療組較對照組患者BNP下降水平、LVEF升高幅度更顯著，差異具有統計學意義(P＜0.05)；但兩組左室舒張末期內徑(LVEDD)治療前后改善不明顯，無統計學差異（P＞0.05）。兩組治療前后平均心率、室性心律失常、長RR間期事件無明顯增加，組間及組內差異無統計學意義(P＞0.05)。結論在常規抗心衰治療基礎上短期使用米力農治療慢性心力衰竭伴緩慢性心律失常，臨床療效顯著且安全可靠。

【關鍵詞】心力衰竭；緩慢性心律失常；米力農

慢性心力衰竭是一種復雜的臨床綜合征，為多種心臟疾病的終末階段，有臨床癥狀者，5年病死率與惡性腫瘤相仿[1]，急性失代償年死亡率高達34%[2-3]。老年人為心力衰竭的主要群體，隨著我國人口老齡化發展，心力衰竭的發病率將顯著增加；且伴隨著年齡的增加，心臟心肌及傳導系統退行性變、纖維化、缺血、使用抗心律失常藥物等均可導致緩慢性心律失常。慢性心力衰竭急性失代償常危及生命，必須緊急治療。有組織的綜合治療，可以明顯提高心衰治愈率和達標率，降低再次心臟事件的發生率[4]。米力農作為非洋地黃類及非兒茶酚胺類正性肌力藥，在20世紀90年代初已在美國等國家廣泛用于慢性心力衰竭患者。本研究旨在評價米力農在慢性心力衰竭伴緩慢性心律失常患者治療中的療效及安全性。

1　資料與方法

1.1研究對象

入選2010年1月至2013年1月因慢性心力衰竭伴緩慢性心律失常的住院患者共63例，年齡42～83歲，平均年齡（68.2±8.7）歲，其中男性38例，女性25例；心功能（NYHA分級）Ⅱ級9例，Ⅲ級32例，Ⅳ級22例；病因：風心病6例，冠心病26例，擴心病22例，高血壓性心臟病5例，酒精性心肌病2例；糖尿病心肌病2例；心律失常包括：慢室率房顫、竇性心動過緩、竇性停搏、一度房室傳導阻滯及二度Ⅰ型房室傳導阻滯。排除標準：肥厚型梗阻性心肌病、主動脈狹窄或動靜脈分流患者、近3月內有心肌梗塞及嚴重心絞痛患者、嚴重肝腎功能損害者、嚴重貧血者、2008年ACC/AHA/ HRS心臟起搏器植入指南所列適應癥者。

1.2研究方法

1.2.1入選對象隨機分為米力農治療組21例和對照組32例；兩組間年齡、性別、病因比較無統計學差異（P＞0.05）。兩組均予以臥床休息、吸氧、利尿、血管緊張素轉換酶抑制劑、醛固酮受體拮抗劑常規抗心衰治療；治療組加用米力農注射液（山東魯南貝特制藥有限公司國藥準字號：H10970051，規格5mg/支），先予以50μg/kg靜脈注射（時間10min）后以0.5μg/kg·min微泵靜脈持續注射，療程7天。分析治療前后心功NYHA分級、B型利鈉肽（BNP)水平、左室射血分數(EF)、左室舒張末期內徑(LVEDD)、24小時動態心電圖的變化。

1.2.2觀察項目（1）心功能變化：根據NYHA心功能分級，于入院時及住院第8日各評價1次。

（2）BNP：患者入院后即刻采用EDTA塑料采血管抽取肘正中靜脈血5ml，并立即送檢；住院第8日再次復查。儀器使用德國西門子公司生產的ADVIA CentaurXP全自動化學發光免疫分析儀；試劑也使用其生產的B型心鈉素測定試劑盒（直接化學發光法）。

（3）經胸超聲心動圖檢查：分別于入院當日及住院第8日應用GE公司Vivid7型彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率選用2.0-4.0MHz,多普勒彩色血流顯像；專人統一采用辛普森法測定左室功能：EF、LVEDD。

（4）24小時動態心電圖使用康泰醫學系統有限公司生產的TLC4000動態心電圖儀，由專人操作，分別測量入院當日及住院第8日24小時平均心室率、室性早搏次數及類型、長RR間期次數（RR＞3s）。

1.3療效評定標準

（1）患者根據NYHA心功能分級法，顯效：改善級別幅度在2個或以上；有效：心功能改善幅度在1個級別；無效：患者心功能無改善或惡化。總有效率=有效+顯效。

（2）B型利鈉肽（BNP)水平、左室射血分數(EF)、左室舒張末期內徑(LVEDD)。

1.4不良事件觀察

（1）室性早搏按Lown標準分級。0級：無室性早搏；1級：偶發的、單個的室性早搏，＜30/h，2級：頻發的、單個室性早搏，≥30/h；3級：多源室性早搏；4A級：連發成對室性早搏；4B：≥連發3次以上的室性早搏（短陣室性心動過速）；5級：RonT現象。（2）平均心率。（3）長RR間期事件（RR≥3s）。

1.5統計學分析

所有數據均用SPSS13.0統計軟件處理，計量資料數據以均數±標準差表示，采用t檢驗進行組間比較；計數資料以率或構成比表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

兩組患者治療后心功能分級均較治療前明顯改善(P＜0.05)，結果如表1、2所示，治療組總有效率為87.10%（27/4），對照組為75.00%（24/8），兩組間無統計學差異（P=0.22，P＞0.05）。

兩組治療前后B型利鈉肽（BNP)水平均明顯下降(P＜0.05)，且治療組下降幅度較大，組間有統計學差異（P=0.00，P＜0.05）；兩組治療后EF均較治療前增加（P＜0.05）,且治療組左室射血分數(EF)增加明顯，組間有統計學差異（P=0.04，P＜0.05）；兩組左室舒張末期內徑(LVEDD)均降低不明顯，組間及組內均無統計學差異（P=0.85，P＞0.05）。

不良事件見表3，兩組治療前后24小時動態心電圖平均心室率變化不顯著，無統計學差異；室性早搏及長RR間期無明顯增加，組間及組內均無統計學差異(P＞0.05)。

表1　兩組治療前后各項指標變化

表2　兩組治療后臨床心功能改善效果對比[n(%)]

表3　兩組治療前后動態心電圖指標變化（n）

3　討論

慢性心力衰竭常伴有器質性心臟疾病，心肌重構是心衰發生、發展的根本機制。惡性心律失常及晚期泵衰竭均為其主要死因[5]。急性失代償是急性心力衰竭的一種表現形式，其主要表現為心臟負荷加重，心排血量驟降，肺循環壓力升高，周圍循環阻力增加，引起肺循環充血而出現肺淤血、急性肺水腫、組織器官灌注不足、心源性休克等臨床綜合征。雖既往大量臨床研究表明糾正心力衰竭時的血流動力學異常、緩解臨床癥狀的短期治療并不能改善患者的長期預后和病死率，但緩解各種嚴重癥狀，穩定血流動力學狀態是保護重要臟器、使用β1受體阻滯劑及ACEI改善預后的前提。強心類藥物作為常見抗心衰制劑廣泛用于臨床，短期使用能積極改善血流動力學異常、增加心輸出量、降低左室充盈壓，緩解臨床癥狀。本研究患者均合并緩慢性心律失常，因洋地黃類藥物除有反射性迷走神經興奮外，尚涉及交感和副交感神經對心臟組織間接作用，使房室和竇房結傳導速率減慢,而限制其使用。

米力農是第二代PDEIII選擇性抑制劑，為非洋地黃及兒茶酚胺類強心藥物。既往研究表明其對各種疾病所致嚴重心衰優于多巴胺、洋地黃、多巴酚丁胺類藥物。其小劑量使用表現為正性肌力作用，隨著藥物劑量增加，逐漸達到穩態的最大正性肌力效應時，其擴張血管作用也可隨劑量的增加而逐漸加強。其正性肌力作用主要通過抑制磷酸二酯酶，使心肌細胞內環磷酸腺苷（cAMP）濃度增高，細胞內鈣增加，心肌收縮力加強，心排血量增加。其擴血管效應考慮為平滑肌細胞內cAMP的增高可抑制肌球蛋白輕鏈激酶磷酸化，促進肌漿網內鈣的再分布，調節松弛時鈣的重吸收，最終導致細胞內Ca2+濃度降低，平滑肌興奮收縮耦聯過程受抑制，動、靜脈血管擴張[6]。本研究中治療組使用米力農后心功能分級較治療前明顯改善，EF、BNP改善均較常規組顯著改善，有統計學差異，獲得滿意效果，與文獻報道基本符合[7-8]。但患者LVEDD改善不明顯，考慮與療程過短，觀察時間不夠有關。既往研究顯示米力農有輕微的加快房室傳導的作用，雖本研究治療組用藥期間也未出現明顯心率增快，但也未出現R-R間期≥3s的事件，相對而言更適合此類患者。米力農不良反應以心律失常常見，依次為室性期前收縮、室性心動過速、房性期前收縮[9]，且既往也存在米力農使用過程中出現嚴重室性心律失常致人死亡的報道[10]。但在本研究中，米力農組在推薦濃度范圍內靜脈注射并未發生嚴重惡性心律失常事件，考慮室性心律失常與血藥濃度過高有關[11]。

本研究中，米力農組在推薦濃度范圍內靜脈注射患者心功能明顯改善，未發生嚴重惡性心律失常事件，表明其治療心力衰竭失代償伴慢性心律失常在短期內是安全有效的，但鑒于本研究對象數量相對較少，隨訪時間短，有待進一步大樣本、多中心、長時間的臨床試驗觀察，提供更有力的臨床證據。

參考文獻

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Clinical efficacy and safety of milrinone in chronic heart failure patients with bradyarrhythmias

WU Chao-yong,XUE Long,YI Yong
(Department of Cardiology,The Fourth People's Hospital of Zigong,Zigong 643000,China)

【Abstract】ObjectiveTo observe the clinical efficacy and safety of milrinone in chronic heart failure(CHF) patients with bradyarrhythmias.MethodsSixty-three CHF patients with bradyarrhythmias were randomly divided into two groups:control group receiving conventional cardiotonic treatment and study group receiving milrinone in addition to conventional treatment.The treatment outcomes of the two groups were evaluated based on NYHA classification,B-type natriuretic peptide(BNP)level,left ventricular ejection fraction(LVEF),left ventricular end-diastolic diameter(LVEDD), and 24-hour Holter data(average ventricular rate,ventricular arrhythmias,and long RR interval).ResultsAfter treatment,both groups showed significant improvements in NYHA classification,BNP level,and LVEF(P＜0.05),and the treatment group had a significantly higher decrease in BNP level and a significantly higher increase in LVEF(P＜0.05); however,the two groups showed no significant improvement in LVEDD(P＞0.05).In addition,the two groups had no significant increases in average heart rate and the incidence of ventricular arrhythmia and long RR interval after treatment,and no significant differences were seen in these parameters between the two groups(P＞0.05).ConclusionShort-term use of milrinone in addition to conventional cardiotonic treatment has significant clinical efficacy and good safety in CHF patients with bradyarrhythmias.

【Key words】Heart failure;Bradyarrhythmias;Milrinone