替羅非班在急性冠狀動脈綜合征介入治療中的應用研究

曹洪壘　任長杰

（1、山東省醫學科學院，山東　濟南　250200；

2、濟南大學山東省醫學科學院醫學與生命科學學院，山東　濟南　250200；

3、山東省濟寧市第一人民醫院，山東濟寧，272000）

替羅非班在急性冠狀動脈綜合征介入治療中的應用研究

曹洪壘1、2任長杰3

（1、山東省醫學科學院，山東濟南250200；

2、濟南大學山東省醫學科學院醫學與生命科學學院，山東濟南250200；

3、山東省濟寧市第一人民醫院，山東濟寧，272000）

【摘要】本文對替羅非班在急性冠狀動脈綜合征介入治療中的應用進行分析，首先對替羅非班的藥理特征進行闡述，然后提出了其在臨床中不同情況下的應用、與其他抗凝劑聯用的劑量以及應用指南概況和缺陷，為臨床應用提供一定參考。

【關鍵詞】替羅非班；急性冠狀動脈綜合征；介入治療

急性冠脈綜合征（ACS）是指冠狀動脈內不穩定的動脈粥樣斑塊破裂或糜爛引起血栓形成所導致的心臟急性缺血綜合征。換句話說，是指急性缺血引起的一組臨床癥狀，包括ST段抬高心肌梗塞、非ST段抬高心肌梗塞和不穩定心絞痛。ACS發生嚴重會導致心肌壞死、心力衰竭、猝死。而目前臨床醫學上的治療主要是進行血運重建，恢復冠狀動脈的血流，增加心肌的灌注。近年來，ACS發病率上升，已經成為一種常見的疾病，醫學界加大了ACS病理的研究。

1　替羅非班藥理特征概述

鹽酸替羅非班氯化鈉注射液是國內唯一的小分子GPTTb/IIIa受體拮抗劑，屬于國家二類新藥，自2004年8月批準上市，具有特異性、可逆性、藥物不良反應小等優點。GPTTb/IIIa受體拮抗劑是治療心血管疾病的重要藥物，通過競爭性的占據GPTTb/ IIIa受體，組織纖維蛋白與受體的結合，從而抑制血小板聚集。

大量臨床實踐證明，GPTTb/IIIa受體拮抗劑可以降低ACS患者的死亡率和心血管不良事件發生率。同時，替羅非班使用中容易出現出血、惡心、頭痛、發熱、過敏等不良反應。出血是最常見的不良反應，通常是滲出和輕度滲出，嚴重出血比較少，主要有：顱內出血、腹膜后出血、心包積血、肺出血等。因此，替羅非班與其他影響止血藥物的聯合使用時要相當謹慎，而與溶栓藥物聯合使用的安全性還沒有相關標準。在治療期間必須實時監測患者有無潛在出血，當出血需要治療時，要考慮是否停用替羅非班，也要考慮是否需要輸血。一般來說，患者的腎功能和基礎狀態下的血小板計數正常，只需要停用替羅非班4-8小時，血小板功能就可恢復正常。當出現逆轉出血狀況時，除了輸血小板還應補充含纖維蛋白原的血漿。當輸血有不利影響時，應嚴格控制輸血的適應癥，即出血導致血流動力學異常或是貧血。當血流動力學穩定、紅細胞壓積＞25%時，可以暫不輸血。

在替羅非班治療急性冠狀動脈綜合征上，國內外多是小規模臨床研究或是回顧性的分析結果，因此，替羅非班的臨床療效研究還有待進一步考證，尤其是在劑量、聯合用藥上還有待進一步研究。在安全性研究上，雖然說應用替羅非班治療30天后聯合事件的發生率有所降低，但是出血現象增加了，所以說，其安全性還有待研究。而且，應用指南上也未明確提出替羅非班的應用價值，劑量、時機和途徑都還需要進一步研究。

2　ACS中替羅非班的臨床應用分析

2.1替羅非班的早期應用

ELISA研究曾經進行了這樣一個試驗：將220例UPA患者隨機分成兩組，一組是不應用替羅非班進行的早期（6小時以內）介入治療，一組是應用替羅非班進行的晚期（24-48小時）介入治療。實驗結果表明：晚期治療組患者的梗死相關血管前向血流更好，心肌酶升高濃度更低。后來，ELISA又將328例非ST段抬高的ACS患者隨機分成兩組：ASA+氯吡格雷、ASA+氯吡格雷+替羅非班。兩組患者均進行冠脈造影，并給部分患者進行PCI干預。研究結果表明：1、在酶學梗死面積上兩組沒有顯著差異，但是三聯用藥組呈現下降趨勢，這可能是因為實驗例數不具有代表性或是例數太少。2、三聯用藥患者更容易出現TIMI血流3級，治療30天時，三聯用藥患者中有46%出現了心肌梗死，而兩聯用藥患者出現心肌梗死的概率是56%，該結果具有顯著意義（P＜0.05）。3、三聯用藥患者的出血癥狀沒有明顯提高。

TIGER-PA研究將100例接受急診PCI治療的STEMI患者隨機分成兩組，早期使用組50例，在急診開始就使用替羅非班治療，注射替羅非班到行PCI治療的時間在19-45min之間，平均時間為33min；晚期使用組50例，在導管時應用替羅非班。急診造影結果表明：1、早期使用組的干預前血流TIMI3級比率、TMPG3級比率和CTFC數都優于晚期使用組，結果具有顯著性（P＜0.05）。手術后，兩組的TIMI3級比率均達到了92%，雖然說晚期使用組花費了更長的治療時間，但是也取得了同樣的治療效果。2、治療30天后，兩組發生的心血管事件對比不具有顯著意義（P＞0.05）。

ON-TIME研究將507例STEMI患者作為研究對象，隨機分成兩組：早期治療組和晚期治療組。早期治療組251例，在入院前就使用替羅非班；晚期治療組256例，在導管室使用替羅非班。研究結果如下：1、早期治療組術前TIMI3級血流獲得率為19%，晚期治療組為15%，P＞0.05，不具有顯著性。2、早期治療組術前的TIMI2-3級比率為43%，而晚期治療組為34%，P＜0.05，具有顯著差異。3、早期治療組的血栓比率為60%，晚期治療組為73%，P＜0.05，具有顯著差異。4、早期治療組術后的TIMI3級比率和BMG3級比率分別為90%、51%，而晚期治療組術后的TIMI3級比率和BMG3級比率分別為91%、53%，P均＞0.05，二者不具有差異性。5、治療30天后，早期治療組聯合事件發生率為8.6%，而晚期治療組為4.4%，治療1年后的聯合事件發生率均為7%，P＞0.05，二者也不具有顯著差異。

2.2替羅非班的大劑量應用

最早進行替羅非班在冠心病介入治療的大規模臨床研究的是RESTORE，后來進行的PCI臨床治療和實驗研究中也多借用RESTORE研究的劑量標準：在3min內靜推替羅非班10μg/kg，然后在持續靜滴36個小時，速度為0.15μg/min。

COMPARE研究將70例ACS患者分成三組：替羅非班組、阿昔單抗組和依替巴肽組，替羅非班組患者使用RESTORE劑量。研究結果表明：使用藥物后的15-30min之間，替羅非班組患者的ADP誘導血小板聚集的抑制率明顯低于阿昔單抗組。TARGET研究則表明，高危ACS患者使用阿昔單抗的療效要優于替羅非班，但是治療一年后，兩組療效就不具有顯著差異了。以上兩個研究都表明：RESTORE的替羅非班用藥劑量還存在一些問題，有人認為用量過低，應在原基礎上增加1-1.5倍劑量。ADVANCE研究表明：大劑量替羅非班用藥是安全的，它能有效緩解高危PCI患者的再發缺血癥狀。

后來，TENACITY進行了替羅非班大劑量臨床研究：將383例高危PCI患者隨機分成兩組：阿昔單抗組和高劑量替羅非班組。結果表明：治療30天后，阿昔單抗組聯合事件發生率為9.2%，而高劑量替羅非班組為7.5%，P＞0.05，不具有顯著差異，但是很明顯，使用高劑量替羅非班的療效不低于阿昔單抗。

2.3在溶栓治療中的應用

墨西哥臨床中心將144例急性心肌梗死患者作為研究對象，分析了阿替普酶與替羅非班聯合阿替普酶的療效。研究結果顯示：治療30天后，聯合組的事件發生率明顯低于阿替普酶組，在出血現象上，兩組沒有明顯差異。FAST研究也曾做過類似的研究，進行的是替奈普酶與替羅非班聯合小劑量替奈普酶的療效研究，研究結果與上述臨床實驗結果基本一致。

國內外臨床研究表明，血小板GPTTb/IIIa受體拮抗劑能降低治療后期聯合事件的發生率，但是在出血以及并發癥的治療上，各家研究結果不一致，還有待進一步研究。而劑量-療效、替羅非班與不同藥物的聯合使用等還存在很大爭議，還需要進一步研究。

2.4STEMI急診PCI中的應用

STRATEGY將175例STEMI急診患者作為研究對象，隨機將其分成兩組，一組采用替羅非班+雷帕霉素洗脫支架，例數為87；另一組進行阿昔單抗+裸金屬支架，例數為88。術后30天，兩組聯合事件發生率不具有顯著差異，術后8個月的聯合事件發生率也不具有顯著差異。在靶病變和靶血管重建率上，替羅非班組低于阿昔單抗組，這表示，在STEMI急診治療中，應用替羅非班可以獲得與阿昔單抗類似的效果。

2.5在NSTEACS中的應用

PRISM-PLUS在高危NSTEACS患者研究上表明，應用阿司匹林+肝素+替羅非班靜滴能取得良好療效，可以大大降低聯合事件發生率，但是嚴重出血現象也增加了。RESTORE進行的臨床實驗表明，手術后的2天和7天，替羅非班組發生的聯合事件比安慰劑組少38%和27%，P＜0.05，具有顯著差異。

3　替羅非班與抗凝藥物聯用時的劑量

替羅非班與抗凝藥物聯用上，ACCP2007年抗栓指南指出：在PCI手術中聯用替羅非班時的UFH劑量為50-70IU/kg，ACT值＞200s；不聯用替羅非班時，UFH的ACT值在250-300s之間。

替羅非班治療最常見的不良反應時出血，一般在用藥早期出現，研究表明，替羅非班組血小板減少癥的發生率明顯低于阿昔單抗組。PRISM實驗表明，替羅非班組顱內出血和心包填塞的概率為4.4%，而肝素組基本一致。RESTORE實驗表明：替羅非班組和肝素組引發的出血癥狀不具有顯著差異。

4　應用指南概況及存在的缺陷

4.1應用指南概況

目前使用的應用指南主要有三個：ACC/ AHA2007年的UA/NSTEMI指南、ESC2007年的UA/NSTEMI指南、ESC2005年的PCI指南。三個指南各有千秋，從不同方面闡述了治療急性冠狀動脈綜合征的介入治療。PCI指南提出，應盡早應用阿昔單抗，考慮應用替羅非班替代埃替巴肽。ESC2007年的UA/NSTEMI指南明確提出中高危患者治療上，應在初期治療中使用替羅非班。

4.2存在的缺陷

發病超過12小時候沒有胸痛等癥狀的ATEMI患者以及發病不超過12小時且未進行再灌注治療的患者藥物治療上，指南還沒有提出最佳藥物治療方案。而NSTEMI患者治療上，如果沒有進行早期侵入治療，指南也未提出發病后的藥物治療方案。

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