拉米夫定和恩替卡韋治療乙型肝炎慢性加急性肝功能衰竭近期療效比較

何兵

慢性加急性肝功能衰竭(ACLF)是在慢性肝病基礎上，短期內發生的急性肝功能失代償［1］。ACLF的病因主要是各型病毒性肝炎，其中以乙型肝炎為主。拉米夫定和恩替卡韋是目前乙型肝炎抗病毒治療的常用藥物，近年來臨床上逐漸用于肝衰竭的治療。本研究比較兩種藥物治療乙型肝炎所致ACLF的近期療效，報告如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料 選擇我院肝病科2008年12月至2010年12月收治的慢性乙型肝炎所致ACLF患者114例，均符合2006年《肝功能衰竭診療指南》的診斷標準［2］，均為早中期患者;其中男79例，女35例;年齡23～55歲，平均年齡(32±4)歲;HBVDNA檢測＞104copies/ml，排除標準:(1)其他病毒重疊感染;(2)自身免疫性、酒精性、藥物性等原因引起的肝炎;(3)嚴重內科疾病或腫瘤患者;(4)妊娠、哺乳期患者。所有患者未使用過核苷類藥物治療，研究內容經本院倫理委員會批準，征得受試者同意并簽署知情同意書。患者隨機分為拉米夫定組和恩替卡韋組，每組57例。2組患者的一般資料比較差異無統計學意義(P ＞0．05)，具有可比性。

1．2 方法 2組患者均給予保肝、營養、改善微循環等對癥支持治療，藥物包括還原型谷胱甘肽、甘草酸二銨、復方氨基酸、復方甘草酸苷、白蛋白等。拉米夫定組給予拉米夫定片(商品名賀普丁，葛蘭素史克公司生產)100 mg/次，口服，1次/d;恩替卡韋組給予恩替卡韋片(商品名博路定，上海施貴寶公司生產)0．5 mg/次，口服，1次/d;治療時間均為6個月。

1．3 觀察指標 治療前及治療后4、12、24周患者的肝功能指標丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、白蛋白(AlB)、總膽紅素(TBIL)、凝血酶原活動度(PTA)及HBV-DNA水平，并采用終末期肝病模型(MELD)公式進行評分，計算方法:R=3．8 ln［膽紅素(mg/dl)］+11．2 ln(INR)+9．6 ln［肌酐(mg/dl)］+6．4。

1．4 療效判斷標準［3］顯效:治療后患者臨床癥狀、體征基本消失，生化指標基本正常，得到一定改善，PTA＞70%或接近正常;有效:治療后患者臨床癥狀、體征明顯好轉，生化指標得到一定改善，40%≤PTA≤70%;無效:治療后患者臨床癥狀、體征無好轉，生化指標及PTA無明顯變化;死亡。

1．5統計學分析應用SPSS 13．0統計軟件，計量資料以±s表示，采用t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗，P ＜0．05為差異有統計學意義。

2 結果

2．1 近期療效比較 拉米夫定組總有效率為86．0%，恩替卡韋組為87．7%，差異無統計學意義(χ2=0．077，P=0．782)。見表1。

表1 2組近期療效比較 n=57，例(%)

2．2 HBV-DNA轉陰率比較 恩替卡韋組治療4、12、24周后HBV-DNA轉陰率均高于拉米夫定組(P＜0．05)。見表2。

2．3 治療前后肝功指標和MELD評分比較 2組患者治療前各指標比較差異無統計學意義(P ＞0．05);治療后4、12、24周各指標均有不同程度的改善，ALT、ALB顯著降低，TBIL、PTA顯著增加，MELD評分顯著降低(P＜0．05);但各時間點2組比較差異無統計學意義(P＞0．05)。見表3。

表2 2組HBV-DNA轉陰率比較 n=57，%(例)

表3 2組患者治療前后肝功能指標和MELD評分水平比較

3 討論

肝功能衰竭即肝衰竭，是肝細胞受到廣泛、嚴重的損害，機體代謝功能嚴重紊亂的臨床綜合征，分為4種類型:急性肝衰竭(ALF)、亞急性肝衰竭(SALF)、慢加急性(亞急性)肝衰竭(ACLF)和慢性肝衰竭(CLF)，其中ACLF是我國最常見的類型。多種慢性肝病如病毒性、自身免疫性、代謝性、膽汁性的肝病均可引起ACLF［4］，肝衰竭可由單一因素引起，也可由多種因素共同作用如病毒重疊感染、其他類型肝病合并病毒感染等。報道顯示，我國80%以上的ACLF與乙型肝炎有關［5］，因此本研究選擇單純由乙型肝炎引起的ACLF患者為研究對象。

目前肝衰竭的治療尚無特異有效的手段，主要是內科基礎治療、人工肝支持治療(血漿置換)和肝臟移植治療等［6］。盡管人工肝和肝臟移植的療效確切，但目前尚不能普及開展，因此仍以內科治療為主。HBV感染和免疫反應是導致肝衰竭的主要原因［7］，抗病毒治療可以減少病毒含量和免疫反應，是治療該類型肝衰竭的重要手段。核苷類似物在抗HBV的治療中具有重要地位，其中拉米夫定和恩替卡韋是常用的藥物。

拉米夫定是嘧啶類核苷類似物，可以在細胞內形成三磷酸鹽，通過抑制HBV聚合酶的活性或摻入病毒DNA中，抑制病毒復制，但不影響正常細胞DNA的代謝。尹勝平等［8］采用拉米夫定治療慢性乙肝引起的ACLF患者，結果顯示2個月后患者的肝功能指標指標顯著改善，好轉率和生存率均顯著改善。恩替卡韋是鳥嘌呤核苷類似物，可抑制HBV聚合酶的啟動、前基因組mRNA的逆轉錄負鏈形成以及HBV DNA正鏈的合成。目前恩替卡韋已被多種指南列為治療慢性乙肝的一線藥物。恩替卡韋可以顯著提高慢性乙肝ACLF患者的近期療效，且無明顯不良反應［9］。

本研究采用拉米夫定和恩替卡韋治療乙型肝炎ACLF患者，結果顯示2組患者均有良好的近期療效，但組間比較無明顯差別(P＞0．05);2組的肝功能指標在治療后均有不同程度的改善(P＜0．05)，同一時間組間比較無明顯差別(P＞0．05);表明2種藥物均有確切的療效。比較2組治療不同時間的HBV-DNA轉陰率，恩替卡韋組均顯著高于拉米夫定組(P＜0．05)，表明恩替卡韋的抗病毒作用強于拉米夫定，考慮可能與拉米夫定耐藥的產生有關。MELD是評估終末期肝病嚴重程度及預后的可靠評分系統［10］，本研究結果顯示，治療不同時間2組的MELD評分均顯著降低，但組間比較無明顯差別，提示2種藥物治療6個月內對患者預后的改善無明顯差別。

1 Seto WK，Lai CL，Yuen MF．Acute-on-chronic liver failure in chronic hepatitis B．J Gastroenterol Hepatol，2012，27:662-669．

2 中華醫學會．肝衰竭診療指南．中華肝臟病雜志，2006，14:643-646．

3 朱愛紅，丁葦．恩替卡韋治療慢加急性肝衰竭的臨床觀察．齊齊哈爾醫學院學報，2009，30:1690-1691．

4 Sarin SK，Kumar A，Almeida JA，et al．Acute-on-chronic liver failure:consensus recommendations of the Asian Pacific As sociation for the study of the liver(APASL)．Hepatol Int，2009，3:269-282．

5 劉曉燕，胡瑾華，王慧芬，等．1977例急性、亞急性、慢加急性肝衰竭患者的病因與轉歸分析．中華肝臟病雜志，2008，16:772-775．

6 張晶．慢加急性肝衰竭臨床診斷與治療研究熱點．山東醫藥，2011，51:3-5．

7 顧廣祥，施曉雷，丁義濤．慢加急性肝衰竭病因及其病理生理機制研究進展．中華肝膽外科雜志，2011，17:861-864．

8 尹勝平，郭塹，蔣茵，等．拉米夫定治療慢性乙型肝炎引起的慢加急性肝衰竭患者的臨床研究．中國醫藥導報，2012，9:182-183．

9 趙亞娟，王麗．恩替卡韋治療失代償期乙型肝炎肝硬化的臨床觀察．河北醫藥，2012，34:1987-1988．

10 Mao W，Ye B，Lin S，et al．Prediction value of model for end-stage liver disease scoring system on prognosis in the acute on chronic liver failure patients with plasma exchange treatment．ASAIO J，2010，56:475-478．