酒依賴渴求理論及其神經環路機制的研究進展☆

鐘程 胡建

據一項調查顯示，54%～72%的酒依賴患者存在對酒精強烈的渴望感，尤其是在臨床治療初期到恢復期的前12個月［1］。渴求對于酒依賴的臨床治療有著非常重要的意義，但關于其理論假說及神經環路機制方面的研究結果不一。本文總結了近幾年的酒依賴渴求形成機制（mechanism of craving in alcohol?dependent）假說及其神經環路，歸納了酒依賴渴求形成過程中可能潛在的神經傳導通路。

1 酒依賴渴求形成機制的假設

酒依賴患者停飲后漸出現戒斷癥狀，如：焦慮、抑郁、無愉快感等。負性強化理論（negative reinforcement mechanism）推測嗜酒者為了防止發生戒斷癥狀，產生強烈的飲酒渴求，使酗酒行為強化［2］。而正性強化理論（positive reinforcement mechanism）推測酗酒行為的維持是為了 “尋求快樂”，體驗愉悅感［2］。Robinson等提出不同的精神活性物質所致成癮可能存在著共同的神經環路（多巴胺神經環路）［2］。也就是說反復飲酒增加了環路中多巴胺遞質的釋放，喚起飲酒者的主觀愉快感，產生飲酒渴求。無論是正性／負性強化理論，還是動機敏感化理論（an incentive?sensitization theory），只假設了渴求發展到特定階段的特征，在解釋酒依賴渴求形成機制時仍存在著局限性。

以往的酒依賴渴求形成機制假說，學者們通常將其視為中樞神經系統對獎賞系統的一種負性強化。而Koob等認為負性、正性強化理論不足以解釋酒依賴患者戒斷后的飲酒渴求，因此提出穩態應變模式理論（allostatic model），并在學說中重新修定了獎賞系統 （reward system）和反獎賞系統（antireward system）的概念，獎賞系統主要包括多巴胺系統、內啡肽、腦啡肽系統；反獎賞系統主要包括促腎上腺皮質激素釋放素系統、阿片系統、去甲腎上腺素系統［3］。穩態應變模式理論假設酒依賴者中樞神經系統為了適應成癮狀態，不斷對抗戒斷反應，不斷調節獎賞／反獎賞系統，從而達到一個新的穩定模式，但此平衡點已不是成癮前的水平和狀態［4］。早期愉悅感產生的飲酒渴求，為獎賞系統正性強化，導致習慣性飲酒行為；后期戒斷癥狀引發的焦慮、抑郁情緒產生的飲酒渴求，為反獎賞系統負性強化，導致強迫性覓酒行為［3-5］。二者先后作用于動機系統（motivation system），導致成癮行為形成［6］。 有研究支持這一假說，酒依賴戒斷期患者在觀看飲酒相關圖片時，腹側紋狀體多巴胺釋放減少，獎賞系統功能下調，成癮者主觀愉快感下降，復飲風險增大［6］。動物研究證實，酒依賴大鼠戒斷期出現焦慮、煩躁的情緒狀態，部分歸因于促腎上腺皮質激素釋放因子的異常調節，使反獎賞系統功能上調［7］。穩態應變模式理論將酒依賴渴求形成過程假設成兩個階段，是最近提出較為新穎的一種酒依賴渴求理論假說，它既整合了以往的動機敏感化與正性／負性強化理論，同時也闡明了相關環境刺激誘發飲酒渴求的機制。

Koob等建議用情緒和記憶的關系來解釋暴露于飲酒相關環境誘發的渴求：二者在杏仁核內為動態平衡過程，酒依賴者的焦慮、抑郁情緒可鞏固成癮記憶，飲酒相關環境刺激使情緒和成癮記憶相關聯，誘發酒依賴患者強烈的飲酒渴望［8］。Sinha等對此過程持有不同的觀點，他們猜測相關環境刺激可能使酒依賴患者產生了一種消極的情緒狀態，導致渴求度增加，促使正性強化作用轉變到負性強化作用，進而認為壓力系統（the stress system）和獎賞系統的功能變化可能與酒精濫用有關［9］。然而，飲酒相關環境刺激可能使正性、負性強化作用相關聯的假說，卻未廣泛用于動物模型的研究中。

綜合以上假說我們發現，它們從不同角度出發對酒依賴渴求形成機制進行了假設，比較一致的認為獎賞系統參與了此過程，而相對于它們之間是如何相互關聯、相互轉化過程的推斷，卻存在爭議。

2 酒依賴渴求相關腦區

隨著醫學影像技術的發展，發現與酒依賴渴求有關的大腦區域有所增加，下面主要討論近幾年備受研究者關注的幾個大腦區域：前額葉皮層（the prefrontal cortex）、伏隔核（nucleus accumbens，NAc）和背側紋狀體（dorsal striatum）。

2.1 前額葉皮層 在酒精成癮行為發展過程中，前額葉皮層發揮了至關重要的作用，它有助于執行決策控制功能，在評估獎賞閾值后，調節渴求度。有研究表明紋狀體多巴胺D2受體的活性、數量與前額葉皮層區域功能的變化相關，而前額葉皮層的損壞也可能與其密切相關［10-11］。最近的研究表明，前額葉皮層調控獎賞閾值的區域可以控制腹側紋狀體多巴胺的釋放，并監管異常的多巴胺受體，進而影響渴求度［10］。當前額葉皮層損傷時，獎賞閾值下降，使多巴胺受體活性降低，而紋狀體減少多巴胺的釋放，促使渴求度增大［10］。這些研究也說明了多巴胺的異常可以影響酒依賴的形成，并導致酒精濫用的負性強化。

2.2 伏隔核 為控制獎賞系統的主要區域，由多巴胺系統介導激活，大量的研究說明伏隔核為酒依賴渴求形成的關鍵部位。影像學研究發現，酒依賴者戒斷后，酒精相關線索激活酗酒者腹側紋狀體，且伏隔核區域活性明顯增加，酗酒者渴求度增大［12］。臨床研究中，對12名酒依賴患者（既往系統戒酒治療3～8次，停藥兩周后復飲）實施立體定向雙側伏隔核毀損術，1名重度酒依賴患者實施伏隔核深部腦刺激術 （Deep Brain Stimulation，DBS），術后，酒依賴患者飲酒愉悅感下降，渴求度顯著降低，成癮行為趨于正常［13-14］。

2.3 背側紋狀體 學者們推測背側紋狀體為控制習慣行為的主要區域，可以鞏固“刺激-反應”模式，選擇目標并付諸行動。此推論在各種環境線索誘導大鼠在十字水迷宮中尋找食物的研究中被證實，反復訓練可以使目的導向性行為轉變為習慣性行為，且背側紋狀體參與了習慣性行為的形成［15］。影像學研究提示，酒依賴患者在飲酒相關環境誘發飲酒渴求時，背側紋狀體區域被激活，并自動觸發習慣性飲酒行為［16］。習慣性飲酒行為的強化使渴求變得異常強烈，難以抑制。利用功能磁共振成像對酒依賴嚴重性不同程度評分的人群進行觀察時，也可得出相同的結論，并發現背側紋狀體區域活躍度與評分呈正相關，與強迫性飲酒渴求度呈正相關［17］。

3 酒依賴渴求神經傳導通路假說

3.1 紋狀體－多巴胺螺旋電路 不同顏色的多巴胺逆行束路追蹤劑熒光金注射到紋狀體不同區域，觀察腹側被蓋區（the ventral tegmental area，VTA）多巴胺神經元分布的研究表明（見圖 1）［18］：腹內側紋狀體（the ventromedial striatum），伏隔核內側殼 （medial accumbens shell）接收后內側腹側被蓋區（the pos?teromedial VTA）多巴胺神經元支配。而腹外側紋狀體（the ventrolateral striatum），伏隔核外側殼（nucleus accumbens lateral shell）和伏隔核的核心（nucleus accumbens core）接收外側腹側被蓋區（the posterolateral VTA）的多巴胺神經元支配。事實上，還有許多追蹤實驗結果也表明紋狀體不同區域之間多巴胺神經元的投射，呈螺旋上升狀，被學者們稱作紋狀體-多巴胺螺旋電路［19］：后內側腹側被蓋區-伏隔核內側殼-外側腹側被蓋區-伏隔核外側殼、伏隔核的核心-背內側紋狀體（dorsomedial striatum，DMS）-背外側紋狀體（dorsolateral striatum，DLS）。 這種交替傳導形成螺旋結構，可以讓簡單的飲酒行為轉變為習慣性酗酒行為［20］。臨床研究中，實施雙側立體定向手術毀損伏隔核后，切斷了紋狀體-多巴胺螺旋電路，降低難治性酒依賴者渴求度，降低復飲風險［13］。

隨著飲酒量的增加和飲酒時間的延長，成癮者前額葉功能逐漸受損，自身行為控制能力減弱，使得刺激與反應變得異常牢固，渴求度逐漸增強，習慣性酗酒轉變為強迫性覓酒，進而出現戒斷反應，強烈而難以抑制的渴望讓成癮者戒酒屢屢失敗［21］。這一假說，在研究紋狀體不同區域在酒依賴渴求形成過程中扮演的不同角色的實驗中得到證實，減少腹側紋狀體和前額葉背外側皮質之間的神經沖動及相互間功能調控，與酒依賴戒斷期渴求度有相關性［21］。

圖1 腹側紋狀體多巴胺投影地形圖［18］

3.2 負性情緒誘發渴求傳導通路 酒依賴患者戒斷期會出現焦慮、煩躁、軀體不適感等負性情緒，此時，酒依賴者為了緩解負性情緒，產生強烈的心理渴求，koob等把此過程假設為三條傳導通路［22］：①中腦邊緣多巴胺系統-中央杏仁核（cen?tral nucleus of the amygdale，CeA）、終紋核床（bed nucleus of the stria terminalis，BNST）-大腦壓力系統（Brain sterm）-伏隔核的核心-背側紋狀體-下丘（Thalamus）產生焦慮樣反應；②中央杏仁核、終紋核床、伏隔核-海馬（Hippocampus）觸發相關飲酒記憶；③負性情緒和情緒記憶在杏仁核內保持動態平衡［8］。有研究結果表明在酗酒期間，焦慮等負性情緒的增加與酒依賴者渴求度的增加呈正相關［9］。實驗證明大鼠腦室內注射促腎上腺皮質激素釋放因子拮抗劑可減輕酒精戒斷帶來的焦慮樣反應，減少覓酒次數［23］。

3.3 谷氨酸神經元傳導通路 飲酒相關環境刺激酒依賴者誘發渴求時，可能是谷氨酸神經元發揮了主導作用。有學者認為，前額葉谷氨酸神經元對飲酒的適應性改變，可重新編碼神經元分布，通過降低自然獎賞閾值，增加飲酒渴求度來促進成癮者強迫性覓酒，通過減弱認知控制能力來加強“刺激-反應”時谷氨酸神經元的驅動力［24］。有學者推測酒依賴者戒斷后，飲酒相關環境刺激感知覺系統促使谷氨酸神經元發出神經沖動，可能涉及以下三條傳導通路［22-25］：①蒼白球（globus pallidus）-下丘腦-前額葉皮質-腹側被蓋區-伏隔核-背側紋狀體-下丘腦；②基底外側杏仁核（basolateral amyg?dale，BLA）-中央杏仁核-伏隔核-背側紋狀體-下丘腦；③海馬 （場景相關情緒記憶）-伏隔核-背側紋狀體-下丘腦。Gass等用涂有谷氨酸氧化酶（glutamate oxidase，GluOx）的生物傳感器監測大鼠特定大腦區域谷氨酸濃度變化時發現，飲酒相關環境刺激可引起大鼠大腦基底外側杏仁核及伏隔核核心區域谷氨酸遞質釋放增加，導致覓酒次數增多［26］。

4 小結

綜上所述，關于酒依賴的不同神經生物學研究和理論假設，以及影像學研究，為人們揭開酒依賴渴求的神經傳導通路，闡明神經回路適應性生理改變提供了可能。如推測酒依賴渴求神經傳導通路可能為：前額葉皮層-伏隔核-背內側紋狀體-背外側紋狀體-下丘腦；推測酒依賴渴求神經傳導通路中各區域可能存在一定聯系（前額葉皮層抑制減弱時，多巴胺傳導可能從腹側紋狀體轉移到背側紋狀體，實現小量飲酒到習慣性酗酒的轉變，愉悅感促使飲酒渴求逐漸增強；前額葉功能受損時，習慣性酗酒行為可能得到強化，形成強迫性覓酒，負性情緒促使飲酒渴求變得難以抑制；在酒精成癮行為的不同階段，飲酒相關環境刺激都可能誘發酒依賴者強烈的心理渴求）。但關于酒依賴渴求的神經傳導通路形成的整個過程，酒依賴渴求形成的不同階段哪些區域占主導作用，以及這些功能性區域及相關神經遞質是如何相互協作共同整合相關信息并最終導致渴求度變化等問題仍未被闡明，需要進一步的研究證實。

［1］Chakravorty S，Kuna ST，Zaharakis N，et al.Covariates of crav?ing in actively drinking alcoholics［J］.Am J Addict，2010，19（5）：450-457.

［2］Robinson TE，Berridge KC.The neural basis of drug craving：an incentive?sensitization theory of addiction ［J］.Brain Res Brain Res Rev，1993，18（3）：247-291.

［3］Koob GF，Le Moal M.Addiction and the brain antireward sys?tem［J］.Annu Rev Psychol，2008，59：29-53.

［4］Koob GF.Neurobiological substrates for the dark side of compul?sivity in addiction［J］.Neuropharmacology，2009，56（Suppl 1）：18-31.

［5］羅濤，郝偉.反獎賞系統與成癮行為［J］.中國藥物依賴性雜志，2010，19（4）：315-317.

［6］Diana M.The dopamine hypothesis of drug addiction and its po?tential therapeutic value ［J］.Front Psychiatry，2011，2：64.

［7］Bruijnzeel AW，Small E，Pasek TM，et al.Corticotropin?releas?ing factor mediates the dysphoria?like state associated with alco?hol withdrawal in rats［J］.Behav Brain Res，2010，210（2）：288-291.

［8］Koob GF.Dynamics of Neuronal Circuits in Addiction： Reward，Antireward，and Emotional Memory ［J］. Pharmacopsychiatry，2009，42（Suppl 1）：S32-41.

［9］Sinha R，Fox HC，Hong KA，et al.Enhanced negative emotion and alcohol craving，and altered physiological responses follow?ing stress and cue exposure in alcohol dependent individuals［J］.Neuropsychopharmacology，2009，34（5）：1198-1208.

［10］Volkow ND，Wang GJ，Telang F，et al.Profound deceases in dopamine release in striatum in detoxified alcoholics：possible orbitofrontal involvement［J］.J Neurosci，2007，27（46）：12700-12706.

［11］王傳升，諶紅獻，張瑞玲，等.海洛因成癮易感性與腹側被蓋區多巴胺D2受體及多巴胺轉運體的關系［J］.中國神經精神疾病雜志，2010，36（8）：463-467.

［12］Kühn S，Gallinat J.Common biology of craving across legal and illegal drugs?a quantitative meta?analysis of cue?reactivity brain response［J］.Eur J Neurosci，2011，33（7）：1318-1326.

［13］Wu HM，Wang XL，Chang CW，et al.Preliminary findings in ablating the nucleus accumbens using stereotactic surgery for al?leviating psychological dependence on alcohol［J］.Neurosci Lett，2010，473（2）：77-81.

［14］Kuhn J，Gründler TO，Bauer R，et al.Successful deep brain stimulation of the nucleus accumbens in severe alcohol depen?dence is associated with changed performance monitoring ［J］.Addict Biol，2011，16（4）：620-623.

［15］Poldrack RA，Packard MG.Competition among multiple memory systems：converging evidence from animal and human brain studies［J］.Neuropsychologia，2003，41（3）：245-251.

［16］Seo D，Jia Z，Lacadie CM，et al.Sex differences in neural re?sponses to stress and alcohol context cues［J］.Hum Brain Mapp，2011，32（11）：1998-2013.

［17］Vollst?dt?Klein S，Wichert S，Rabinstein J，et al.Initial，habit?ual and compulsive alcohol use is characterized by a shift of cue processing from ventral to dorsal striatum［J］.Addiction，2010，105（10）：1741-1749.

［18］Ikemoto S.Brain reward circuitry beyond the mesolimbic dopami?ne system： A neurobiological theory［J］.Neurosci Biobehav Rev，2010，35（2）：129-150.

［19］Ikemoto S.Dopamine reward circuitry：Two projection systems from the ventral midbrain to the nucleus accumbens?olfactory tu?bercle complex［J］.Brain Res Rev，2007，56（1）：27-28.

［20］Yin HH，Knowlton BJ.The role of the basal ganglia in habit for?mation［J］.Nat Rev Neusci，2006，7（6）：464-476.

［21］Chen G，Cuzon Carlson VC，Wang J，et al.Striatal Involve?ment in Human Alcoholism andAlcoholConsumption，and Winthdrawal in Animal Models［J］.Alcohol Clin Exp Res，2011，35（10）：1739-1748.

［22］Koob GF，Volkow ND.Neurocircuitry of addiction［J］.Neuropsy?chopharmacology，2010，35（1）：217-238.

［23］Koob GF，Zorrilla EP.Neurobiological mechanisms of addiction：focus on corticotropin?releasing factor［J］.Curr Opin Investig Drugs，2010，11（1）：63-71.

［24］Kalivas PW，Volkow ND.The neural basis of addiction：a patho?logy of motivation and choice［J］.Am J Psychiatry，2005，162（8）：1403-1413.

［25］Gardner EL.Addiction and brain reward and antireward path?ways［J］.Adv Psychosom Med，2011，30（）：22-60.

［26］Gass JT，Sinclair CM，Cleva RM，et al.Alcohol?seeking behav?ior is associated with increased glutamate transmission in baso?lateral amygdala and nucleus accumbens as measured by gluta?mate?oxidase?coated biosensors［J］.Addict Biol，2011，16（2）：215-228.