小纖維神經(jīng)病

王彥超 李月春

小纖維神經(jīng)病（small fiber neuropathies，SFN）是指主要累及小直徑有髓纖維和無髓纖維的感覺性周圍神經(jīng)病。雖然臨床上SFN很常見，有時(shí)以全身性周圍神經(jīng)病為首發(fā)表現(xiàn)，因此很難診斷。有資料統(tǒng)計(jì)美國約兩千萬40歲以上的人有周圍神經(jīng)的損害，其中多數(shù)僅僅是小神經(jīng)纖維受損［1］。隨著電生理學(xué)和組織學(xué)的發(fā)展，越來越多的臨床病例被發(fā)現(xiàn)和治療。

1 解剖生理學(xué)基礎(chǔ)

周圍神經(jīng)由有髓鞘的和無髓鞘的神經(jīng)纖維組成，根據(jù)周圍神經(jīng)纖維的直徑長(zhǎng)短和傳導(dǎo)速度分為A、B、C三型。A型神經(jīng)纖維具有發(fā)達(dá)的髓鞘，直徑最粗，一般為1～22 μm，大多數(shù)的軀體感覺和運(yùn)動(dòng)纖維屬此類。B型神經(jīng)纖維也具有髓鞘，神經(jīng)纖維較細(xì)，直徑為1～3 μm，植物性神經(jīng)的節(jié)前纖維屬此類。C型神經(jīng)纖維神經(jīng)纖維最細(xì)，直徑僅0.5～1 μm，都屬于無髓纖維，傳遞自主神經(jīng)節(jié)后纖維和軀體、自主神經(jīng)的傳入纖維的神經(jīng)沖動(dòng)。A型纖維又分為Aα、Aβ、Aγ、Aδ四種亞型。前兩者就是通常所說的大纖維神經(jīng)，其直徑分別為12～21 μm和6～2 μm，功能與運(yùn)動(dòng)的控制及觸覺、振動(dòng)覺有關(guān)；后兩者直徑分別為 3～6 μm、1～5 μm的小纖維神經(jīng)，冷覺通過細(xì)小有髓Aδ神經(jīng)纖維傳導(dǎo)，而冷痛覺和熱痛覺由Aδ和C神經(jīng)纖維共同傳導(dǎo)。小纖維是指纖維的直徑＜7 μm，小纖維神經(jīng)病主要以Aδ和無髓纖維C型纖維受損為特征的一類疾病，引起感覺和（或）自主神經(jīng)功能障礙。

2 病因及發(fā)病機(jī)制

2.1 病因 據(jù)研究，SFN患者中90%是原發(fā)性的，僅有少數(shù)可查明病因［2］。目前認(rèn)為引起SFN的原因有很多，主要與代謝性、藥物性、中毒性、自身免疫性、遺傳性、感染等因素有關(guān)。主要包括：糖代謝障礙［3］，結(jié)締組織病［4］，維生素 B12 缺乏，甲狀腺機(jī)能障礙［5］，人類免疫缺陷病毒（HIV）感染［6］，丙型肝炎病毒感染，乳糜瀉［7］，不安腿綜合征［8］，嗜神經(jīng)性毒物中毒，遺 傳性疾病以及副腫瘤綜合征。傳統(tǒng)的格林?巴利綜合征常被認(rèn)為累及的是大神經(jīng)，有部分報(bào)道在格林?巴利綜合征的病人中存在著神經(jīng)痛和自主神經(jīng)異常的癥狀，證實(shí)存在小神經(jīng)纖維病變［9］。以上大多數(shù)因素導(dǎo)致的SFN是長(zhǎng)度依賴性，但是Sj?gren綜合征、乳糜瀉和副腫瘤綜合征所引起的SFN是非長(zhǎng)度依賴性 的［10］。

2.2 發(fā)病機(jī)制 臨床工作中的SFN多是原發(fā)性的，其發(fā)病機(jī)制至今尚未完全闡明，有研究表明缺氧缺血、免疫介導(dǎo)下產(chǎn)生的細(xì)胞因子、氧化應(yīng)激和自由基增多等參與發(fā)病。糖尿病患者神經(jīng)活檢和糖尿病動(dòng)物模型的研究都表明糖尿病造成微血管壁基底膜增厚，內(nèi)皮細(xì)胞腫脹和增生，致使管壁增厚，管腔狹窄，血管阻力增加，從而導(dǎo)致神經(jīng)低灌注和神經(jīng)內(nèi)膜缺氧缺血，進(jìn)而發(fā)生神經(jīng)變性壞死［11］。鏈尿佐菌素（STZ）誘導(dǎo)的糖尿病周圍神經(jīng)病的大鼠在第2～3周即可發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞浸潤，IL?1β和P75NTR 在第3周開始升高，在第5周達(dá)頂峰［12］。針對(duì)糖代謝障礙導(dǎo)致的SFN研究較多，有研究證實(shí)糖耐量減低是SFN的危險(xiǎn)因素，糖耐量減低所導(dǎo)致SFN比率高達(dá)42%，并且與血糖濃度呈正相關(guān)［13］。

3 臨床表現(xiàn)及特點(diǎn)

3.1 感覺的異常 典型的“陽性感覺”癥狀包括：麻木、燒灼感、針刺樣疼痛等，此類癥狀在夜間可能更嚴(yán)重，甚至影響睡眠。此外還可能發(fā)生痛覺過敏和痛性痙攣，這種痛性痙攣常影響腓腸肌群，導(dǎo)致臨床醫(yī)生誤診。“陰性感覺”癥狀：包括麻木感，緊縮感，寒冷和感覺缺失等。感覺癥狀通常是末梢型的和“長(zhǎng)度依賴性的”主要表現(xiàn)為足底首先受累的雙腳疼痛，逐漸向近端發(fā)展至小腿和手部，最后累及口、舌等區(qū)域的短纖維，后期還可以出現(xiàn)感覺缺失或者麻木。當(dāng)累及較短神經(jīng)纖維時(shí)，還可以出現(xiàn)軀干和頭面部的癥狀，如口腔燒灼綜合征（50～70歲女性中比較常見）以舌前2／3部的持續(xù)性疼痛為主要特點(diǎn)，以往誤認(rèn)為是心理作用引起，目前已經(jīng)證實(shí)是三叉神經(jīng)的SFN［14］。 亞臨床 SFN 可以表現(xiàn)為不安腿綜合征［15］。

3.2 自主神經(jīng)功能障礙 根據(jù)自主神經(jīng)功能障礙，患者可以表現(xiàn)為多汗或無汗癥，面部潮紅或繼發(fā)皮膚潰瘍，干燥綜合征等。男性有40%的勃起功能障礙。少數(shù)的還有血壓異常及心臟節(jié)律異常，心率變異性的改變，是猝死的潛在危險(xiǎn)因素［16］。在家族性淀粉樣變性和糖尿病引起的SFN中還可見到直立性低血壓。

4 SFN的診斷方法

4.1 臨床評(píng)估 詳細(xì)詢問病史是確定有無SFN的前提條件。仔細(xì)詢問有無誘發(fā)因素、基礎(chǔ)疾病以及發(fā)病時(shí)間、進(jìn)展及癥狀特點(diǎn)都為疾病診斷提供依據(jù)。有無感覺異常在病史中需要特別詢問，可以對(duì)患者采用問卷調(diào)查的方法，臨床上多采用神經(jīng)病變綜合評(píng)分（NCS）系統(tǒng)。此時(shí)，患者可僅有疼痛的癥狀，體格檢查往往正常，但其中深淺感覺的檢查需要特別強(qiáng)調(diào)。隨著疾病的發(fā)展，除足部癥狀（包括足底疼痛、皮膚顏色和皮溫的變化）外，體征可能表現(xiàn)為足底針刺覺減退或無法感知等。自主神經(jīng)功能也需要詢問和檢查，包括瞳孔大小、排便情況、性功能、及出汗情況、體位性血壓變化等。實(shí)驗(yàn)室檢查重在上述常見病因的篩查，并遵循階梯原則，先查常見病因［17］。

4.2 輔助檢查 傳統(tǒng)的四肢神經(jīng)傳導(dǎo)速度測(cè)定（NCV），針對(duì)大纖維（Aα、Aβ）病變，而對(duì)SFN的診斷幫助不大。但近年來，一些新的功能檢測(cè)方法的產(chǎn)生，為SFN的診斷帶來了希望。

4.2.1 皮膚神經(jīng)活檢技術(shù)（skin biopsy） 目前皮膚神經(jīng)活檢技術(shù)被認(rèn)為是診斷SFN的“金標(biāo)準(zhǔn)”，診斷率為88%［18］。它是一種微創(chuàng)的檢查手段，臨床上有兩種：鉆取活檢及皮膚起皰法。后者較前者創(chuàng)傷小，但取材面積要大，臨床應(yīng)用相對(duì)有限。2005年歐洲神經(jīng)病學(xué)聯(lián)盟推薦鉆取活檢來鑒別周圍神經(jīng)病，取材主要推薦在小腿遠(yuǎn)端（外踝上10 cm），其次大腿近段（髂棘下20 cm）［19］。具體是在無菌操作下，利多卡因局麻，采用皮膚環(huán)鉆鉆取直徑為3 mm，深度為3～4 mm的表皮組織，通過蠟塊固定后切片厚度為50 μm，再通過免疫組化的技術(shù)標(biāo)記出皮膚中PG9.5（神經(jīng)肽蛋白基因產(chǎn)物）陽性的神經(jīng)纖維，使皮膚中的神經(jīng)纖維得以顯露，從而研究這些神經(jīng)纖維的分布及形態(tài)。術(shù)后紗布固定，創(chuàng)傷小，幾乎不留瘢痕。表皮內(nèi)神經(jīng)纖維密度 （intraepidermal nerve fiber density，IENFD） 是目前評(píng)估SFN可靠的定量指標(biāo)，即單位面積／長(zhǎng)度中PG9.5陽性纖維的數(shù)量。目前IENFD的計(jì)算方法主要有兩種：借助圖像分析系統(tǒng)（或利用共聚焦顯微鏡）精確計(jì)算；另外為以計(jì)數(shù)計(jì)算為依據(jù)的光鏡下評(píng)估。IENFD作為診斷標(biāo)準(zhǔn)是高效、可靠的，而不受疾病的嚴(yán)重程度的影響［20］。以下是正常人與SFN患者外踝上10 cm皮膚神經(jīng)活檢的病理對(duì)比圖片（圖1），可以看到SFN患者的IENFD較正常人明顯減少［21］。綜合國內(nèi)外許多學(xué)者對(duì)IENFD的研究得出其與年齡、性別、不同取材部位以及體重指數(shù)等均有相關(guān)性，需進(jìn)一步地研究［22-23］。

圖1 外踝上10 cm皮膚神經(jīng)活檢

4.2.2 定量感覺檢查 定量感覺檢查 （quantitative sensory testing，QST）作為一種非侵入性神經(jīng)電生理技術(shù)，可用于定量測(cè)定振動(dòng)覺（QVT）、溫度覺（QTT）（包括冷覺、熱覺、熱痛覺及冷痛覺）。常采用兩種方法：極限法（limits）和水平法（levels）。溫度覺由Aδ和C神經(jīng)纖維共同傳導(dǎo)，而振動(dòng)覺通過粗大有髓Aα和Aβ神經(jīng)纖維共同傳導(dǎo)。因此，QST能夠?qū)Υ执笥兴琛⒓?xì)小有髓和無髓神經(jīng)纖維的功能進(jìn)行研究。QST裝置由刺激裝置可以產(chǎn)生一定的振動(dòng)刺激和溫度通過探頭與皮膚接觸，被檢查者被要求報(bào)告溫度或者振動(dòng)變化的感覺。最后通過特定分析軟件進(jìn)行閾值分析。Louise等［24］的研究顯示手比腳對(duì)冷熱覺更敏感，大魚際對(duì)冷痛不敏感。Meier等［25］對(duì)成人及兒童溫度覺測(cè)查中發(fā)現(xiàn)足部熱覺閾值高于手部，而足部冷痛覺閾值低于手部。因此，確定感覺定量的正常參考值必須根據(jù)部位制訂不同參考值。Jamal等［26］對(duì)25例SFN中的13例患有糖尿病的患者進(jìn)行四肢NCV及QST測(cè)試，發(fā)現(xiàn)NCV及QVT均正常，而QTT異常。QST主觀性較強(qiáng)，患者必須集中注意力和充分配合下才能完成，并閾值較寬范，因此一部分SFN患者存在漏檢的可能，但該檢查可以反復(fù)進(jìn)行，安全性較高。

4.2.3 量化催汗軸突反射試驗(yàn) （quantitative sudomotor axon re?flex testing，QSART） QSART是一種通過乙酰膽堿離子透入方法使皮膚內(nèi)軸突局部活化，進(jìn)而引起出汗反應(yīng)，并對(duì)汗液容積進(jìn)行測(cè)定的試驗(yàn)。有研究顯示92名足痛的患者其中67名QSART結(jié)果異常，主要表現(xiàn)為汗液容積減少［27］。

4.2.4 皮膚交感反應(yīng) （sympathetic skin responses，SSR）SSR是一種與汗腺活動(dòng)有關(guān)，并反映交感神經(jīng)節(jié)后纖維功能狀態(tài)的表皮電位，它可用于檢測(cè)周圍神經(jīng)C纖維功能。賈志榮等［28］對(duì)80例糖尿病患者及30名健康人進(jìn)行四肢SSR測(cè)定得出健康組全部可引出SSR，而糖尿病組僅2例患者四肢可正常引出SSR，78例患者至少一肢有SSR異常，得出SSR潛伏期的測(cè)量對(duì)糖尿病周圍神經(jīng)交感神經(jīng)病變的診斷有較大意義。

4.2.5 痛覺誘發(fā)電位檢測(cè) （contactheat evoked potential，CHEP）CHEP可以識(shí)別刺激Aδ和C神經(jīng)纖維傷害性傳遞，是一種檢查痛溫覺障礙和脊髓丘腦束的客觀方法［29］。對(duì)糖尿病周圍神經(jīng)病的檢測(cè)中，發(fā)現(xiàn)前臂掌側(cè)面、手背、大魚際肌接受刺激時(shí)，CHEP潛伏期延長(zhǎng)，并證實(shí)波幅改變與IENFD呈正相關(guān)。CHEP對(duì)SFN的定量檢測(cè)的研究有待于進(jìn)一步發(fā)展。

4.2.6 其他方法 一些新的研究方法正在臨床中逐步開展，如激光多普勒血流儀測(cè)定皮膚血流灌注了解血管舒張功能，是一種無創(chuàng)性的檢查。心血管反射試驗(yàn)（cardiovascularreflex test）；皮膚溫度測(cè)定的檢測(cè)；電刺激軸突反射（electrically stimulated axon reflexes）等。2008年新加坡國大醫(yī)院推出手指皺褶測(cè)試法。根據(jù)新的測(cè)試，患者只需要在皮膚上涂上特別藥膏，等候半小時(shí)，就能從手指皺褶的程度診斷出小神經(jīng)纖維是否有問題。有皺褶表示正常，沒有或很少皺褶可能是有問題。國立大學(xué)和國大醫(yī)院已經(jīng)在100例患者身上試用新測(cè)試法，并發(fā)表了最新研究。目前進(jìn)一步做研究，讓新的測(cè)驗(yàn)法更加準(zhǔn)確。

以上各種檢測(cè)方法各有利弊，可以相互補(bǔ)充，協(xié)助診斷SFN。

5 診斷標(biāo)準(zhǔn)

SFN的診斷標(biāo)準(zhǔn)目前尚無定論，有以下特點(diǎn)時(shí)，應(yīng)高度懷疑SFN：①臨床表現(xiàn)為感覺障礙、痛溫覺異常和（或）自主神經(jīng)功能異常，無肌肉無力、萎縮和深感覺異常（除混合有大纖維神經(jīng)病時(shí)）；②神經(jīng)系統(tǒng)查體無陽性體征，腱反射、本體感覺正常；③常規(guī)神經(jīng)傳導(dǎo)研究、肌電圖掃描無異常；④特異性細(xì)纖維功能檢測(cè)異常。

6 治療

6.1 病因?qū)W治療 如何治療SFN首先明確是原發(fā)性還是繼發(fā)性，如果為繼發(fā)性的SFN要盡可能得找到病因。病因?qū)W治療可以阻止和延緩SFN的發(fā)展。糖尿病性的SFN主要是血糖控制、控制體重、加強(qiáng)體育鍛煉等。一個(gè)3年的研究證實(shí)對(duì)31人生活方式的干預(yù)明顯改善受損的葡萄糖耐量，減輕了體重指數(shù)，并降低了總血清膽固醇含量，增加了表皮內(nèi)的纖維含量，增加汗液量，減輕了神經(jīng)的疼痛［30］。對(duì)一些由于自身免疫引起的SFN患者，在權(quán)衡免疫抑制劑的利弊后，可用免疫抑制劑治療。Hoitsma 等［31］報(bào)道腫瘤壞死因子-α（TNF?α）可能是肉芽腫性SFN發(fā)病機(jī)制中的一個(gè)重要細(xì)胞因子，抗TNF?α可以用于肉芽腫性SFN的治療，甚至在疾病已很嚴(yán)重的時(shí)候也可能有效。抗氧化清除氧自由基的治療對(duì)SFN。

6.2 對(duì)癥治療

6.2.1 藥物治療 SFN主要的臨床癥狀是疼痛，因此疼痛治療是很有必要的。SFN神經(jīng)痛會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)衰弱，而且會(huì)導(dǎo)致抑郁。疼痛治療通常需要多學(xué)科治療疼痛隊(duì)伍，其中包括初級(jí)護(hù)理醫(yī)師，一名神經(jīng)病學(xué)家，一名疼痛專家和一名精神病醫(yī)生。藥品包括局部麻醉藥、三環(huán)類抗抑郁藥、抗癲藥、鈉通道阻滯劑和阿片類等藥物等［32］。藥物的疼痛治療有效率為20%～40%。基礎(chǔ)的止痛藥物有抗癲藥物如加巴噴丁和普瑞巴林，三環(huán)類抗抑郁藥物如鹽酸阿米替林和去甲替林，局麻藥如利多卡因，半混合的止痛藥曲馬多等。以上藥物可以單用也可以聯(lián)合應(yīng)用。其他活血化瘀及改善供血的藥物以及營養(yǎng)神經(jīng)的藥物也有助于治療SFN。

6.2.2 輔助治療 常見的輔助治療包括：瑜伽，物理治療及針灸，對(duì)此治療SFN尚無特別肯定。另外心理疏導(dǎo)也很重要，很多患者懼怕由于疾病的發(fā)展導(dǎo)致不能行走而出現(xiàn)疼痛加重及精神萎靡，使得藥物治療作用不佳。

7 預(yù)后

大多數(shù)SFN是呈現(xiàn)進(jìn)展的過程，所表現(xiàn)的癥狀及體征逐漸由遠(yuǎn)端發(fā)展至近端。一項(xiàng)研究結(jié)果顯示［17］，124例SFN的患者其中兩年以后逐漸發(fā)展至大纖維受累的占13%，神經(jīng)痛惡化的占30%，自然痊愈的占11%。積極控制進(jìn)行病因治療可以明顯改善預(yù)后。

8 總結(jié)

隨著人口老齡化的加劇及糖尿病患者的逐漸遞增，SFN的患者也隨之增加，并且成為臨床常見病，臨床癥狀表現(xiàn)多種多樣。起初很難診斷，隨著臨床檢測(cè)手段的不斷更新，尤其是皮膚神經(jīng)活檢及QST的不斷應(yīng)用，目前SFN的檢出率大大增加。SFN治療也在逐步地完善，不久的將來SFN發(fā)病機(jī)制及診斷地不斷完善，使得治療的有效率也會(huì)越來越高。

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