Dysferlin肌病11例臨床與病理特征分析☆

周華勇 陽斌 林貞仿 陳卉嬌 徐嚴明

Dysferlin肌病是一種定位于常染色體2p13的隱性遺傳性肌營養不良癥［1］，也有散發型，其臨床特點肌無力、肌萎縮。經過不斷的研究，現在Dysferlin肌病包括LGMD2B、MM以及其他抗肌萎縮蛋白基因突變所導致的肌病如遠端前群肌病、假分節型、近－遠端型，高激酶血癥、很早或很晚類型，癥狀攜帶者等，臨床常見的是肢帶型營養不良 2B 型、Miyoshi肌?。?］。 現在就我院 2009 年 2 月到2011年2月的Dysferlin肌病做臨床及病理特征分析。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集我院神經內科和風濕免疫科2009年2月到2011年2月患者共11例，納入標準：①符合LGMD2B或MM病得臨床表型特點；②肌肉活檢免疫組化dysferlin表達缺失；③取得患者的知情同意。排除標準：符合肌病臨床表現，但dysferlin 表達下降［3］。

1.2 方法 回顧性分析11例Dysferlin肌病的臨床特點、實驗室檢查、肌電圖、病理活檢及治療，隨訪患者目前情況。

2 結果

2.1 一般情況 所有患者中男8例 （72%），女3例（28%），評價時患者平均年齡（29.2 ± 9.1）歲，發病時平均年齡 （22.2 ± 6.9）歲，病程平均 （6.9 ±3.8）年。 2例 LGMD2B 患者，男 1例、女 1例，平均發病年齡（20.5 ± 0.7）歲；平均病程（3.5 ± 0.7）年，平均經（3±1.4）年累及遠端肌群，均無家族史。9例MM患者中男7例、女2例，平均發病年齡（23.4 ± 7.1）歲；平均病程（7.0 ± 3.8）年，平均 經（3.6 ± 2.1）年累及近端肌群；其中 2 例有家族史。2例MM有家族史，1例家族中先證者兄長現40歲，25歲發病（見圖1）；另1例先證者姐姐現54歲，30歲發病，弟弟現43歲，30多歲發?。ㄒ妶D2）。

2.2 臨床特征 這份研究共有11例患者根據臨床表現及肌肉活檢抗dysferlin單克隆抗體免疫組化染色進行確診、分型。本組2例LGMD2B患者，首發部位1例為雙下肢近端，僅表現為負重后走路困難，無上樓困難、蹲位站立困難，能踮足站立，神經系統查體下肢近端肌力4級，伴肌萎縮及下肢深反射減弱；1例為四肢近端肌無力，表現為上樓困難、蹲位站立困難，舉臂、抬肩、抬頭無力，不能行走，明顯四肢近端肌萎縮，四肢深反射減弱，肌張力下降。本組9例MM患者，首發部位均為雙下肢遠端，表現為肌無力、踮足不能，其中3例伴肌肉僵硬。隨著病情的發展均累及下肢近端肌肉，上樓困難，蹲下后站立困難，伴明顯肌肉萎縮。3例患者累及上肢肌肉。所有患者肌張力正?；蚵詼p弱，3例患者受累肌肉僵硬。有6例下肢深反射減弱或未引出。（見表1）

圖1 病例10的家族史

圖2 病例11的家族史

表1 11例dysferlin肌病患者病例資料

2.3 輔助檢查 所有患者肌酸激酶均升高，平均為（5126.9 ± 2941.7）IU／L，LGMD2B 型肌酸激酶平均為（3820.5 ± 4674.6）IU／L，MM 型肌酸激酶平均為（5417.2 ± 2750.3）IU／L；肌電圖示 LGMD2B 患者運動神經誘發電位波幅降低，運動神經傳導速度正常。安靜時均可見多處正銳波，纖顫波，輕收縮可見運動單位時限縮短，大力收縮時可見強直樣放電；MM患者同樣具有典型的肌源性受損表現，但是部分患者出現神經傳導速度減慢或安靜時可見大量失神經電位。病理活檢示LGMD2B患者各直徑肌纖維混雜分布?？梢娚⒃谧冃?、壞死及較多再生肌纖維；部分患者散在肌纖維內可見空泡變性?？梢娚⒃诤藘纫片F象及漩渦狀肌纖維。部分患者組織內或肌內膜處可見淋巴細胞或炎性細胞散在浸潤；纖維組織未見增生。免疫組化：肌纖維膜Dysferlin（-）。MM患者各直徑肌纖維混雜分布?？梢娚⒃谧冃?、壞死及再生肌纖維?？梢姾藘纫片F象及漩渦狀肌纖維。部分肌纖維內可見空泡變性，肌束內纖維組織增生，組織內個別小血管周圍或肌內膜處可見淋巴細胞浸潤。蘇丹黑染色，部分患者散在肌纖維內脂肪成分增加。ATPase染色，示兩型肌纖維鑲嵌分布。免疫組化：肌纖維膜Dysferlin（-），DystrophinR、N、C（+），Sarcoglycan α、β、δ（+）。

2.4 治療與預后 我們收集的11例患者均曾給予肌苷片、維生素E治療，有3例院外考慮肌炎進行激素治療，1例進行免疫抑制劑治療，1例進行中醫治療，均無效。Dysferlin肌病進展緩慢，收集病例中MM型患者最長病程15年，到再次就診時下肢肌力仍有3級上肢不受累及，其余隨訪2年病情無明顯變化；LGMD2B型患者隨訪最長病程4年，到再次就診時近端肌力仍有4級。1例患者患病后第3年，因感冒后肺部感染，死亡，其余隨訪2年病情無明顯變化。

3 討論

Dysferlin肌病是一種定位于染色體2p13的DYSF基因突變導致的肌細胞變性壞死肌病的總稱。Dysferlin蛋白編碼基因全長150KB，含有55個外顯子，外顯子大小在30～461 bp，單克隆抗體dysferlin蛋白約230 kD。肌細胞的修復中dysferlin蛋白扮演了重要的角色：觸發囊泡融合的鈣離子感受器參與肌纖維膜的融合和修復。而dysferlin蛋白缺乏導致膜修復障礙［4-5］。Dysferlin肌病的類型近來報道很多，主要的類型仍然是MM和LGMD2B，主要通過臨床首發部位不同來進行分型。其臨床表現各有差異，甚至在同一家族不同個體間類型也有不同［6］。

LGMD2B和MM屬青少年發病的常染色體隱性遺傳或散發肌病，進展緩慢。LGMD2B開始主要是近端骨盆和肩胛帶肌無力；MM主要累及下肢遠端肌群，主要特征是下肢遠端肌無力，肌萎縮。兩型患者肌肉CK值顯著升高，肌電圖顯示為肌源性損害，病理檢查肌纖維膜Dysferlin蛋白缺乏。

本組11例患者中LGMD2B占18%，MM患者占82%，男性占72%，女性占18%，結合國內外統計［7-9］，就目前的研究表明Dysferlin肌病男性患者大于女性患者，以MM發病為主。既往研究中LGMD2B型的平均發病年齡略有差異，但在11～28歲期間發病較集中［10-12］。本組2例LGMD2B型發病平均年齡為17歲，在11～28歲這個年齡段。本組9例MM發病平均年齡為（22.2±6.9）歲，與Aoki M、A.Nalini A分別在2005年和2008年研究中 MM 型平均年齡 22 歲結果一致［10，13］。

本組LGMD2B患者在發病后2～4年出現上下肢遠端受累；MM型有3例出現早期（發病12年內）上肢受累約占33%，國外研究上肢受累比例約在30%～50%［10-12］；但均未見呼吸肌及心肌受累。本組中3例MM患者出現肌肉僵硬，可能與肌纖維細胞膜受損后腫脹、破壞、炎性細胞浸潤，骨骼肌組織被增生脂肪、纖維組織取代所致。本組LGMD2B型患者肌酶升高波動較大，1例為正常值的2倍，1例為30倍；MM型的患者肌酶升高波動在正常值的7.5～42倍，平均24倍，較文獻血清肌酸激酶高10～150倍比略低［14-15］。肌電圖LGMD2B與MM僅表現為肌源性損害者，平均病程7.6年，MM 3例（27%）出現肌源性損害伴神經源性損害，平均病程5.3年，主要為神經傳導速度減慢或肌肉靜息時可見大量失神經電位，可能神經損害繼發于肌萎縮的改變，與進行性肌營養不良神經損害發展規律不一致［16］。本組患者抗dysferlin單克隆抗體免疫組化染色dysferlin肌病肌纖維膜呈陰性，肌肉病理HE染色中LGMD2B均可見炎性細胞浸潤，多在肌內膜處灶性區可見淋巴細胞散在浸潤；9例MM中2例（22%）可見肌內膜處淋巴細胞散在浸潤，4例（44%）可見小血管周圍淋巴細胞或炎性細胞散在浸潤。本組11例患者肌肉活檢結果具備肌營養不良的典型表現，存在炎性細胞浸潤的共8例（72%），其頻率遠高于其他肌營養不良，故需注意與肌炎、 其他類型肌營養不良相鑒別［7，17，18］。脂質沉積性肌病癥狀、實驗室檢查、肌電圖等與dysferlin肌病相似，容易誤診，肌肉病理檢查有很好的區分度［19］。

Dysferlin肌病目前還沒有有效的治療方法，包括基因治療、細胞治療等仍處于動物模型階段。但該病進展緩慢，MM晚期主要累及四肢肌肉及頭面頸肌肉，患者喪失行走能力，LGMD2B患者不累及頭面頸肌及心肌，但也會導致行走能力喪失，總體來說預后較好［12，17］。

綜上所述，Dysferlin肌病多在青少年期發病，MM為主，男性多于女性，以肌無力、肌萎縮為主要特征，可早期出現上下肢受累，血清肌酸激酶明顯升高，肌電圖顯示為肌源性損害或伴神經源性損害，病理檢查肌纖維膜Dysferlin蛋白缺乏或伴肌肉組織中炎性細胞浸潤的肌病。目前無根治藥物?；驒z測雖能明確診斷，但結合我國國情臨床實用性較差。我們通過dysferlin肌病的臨床特征分析可以提高對其的認識，不足之處在于本組研究樣本量仍少，進一步的研究需要更大的樣本量。

［1］Bushby K，Straub V.One gene one or many diseases？ Simplifying dysferlinopathy［J］.Neurology，2010，75（4）：298－299.

［2］Paradas C，Llauger J，Diaz-Manera J，et al.Redefining dysferlinopathy phenotypes based on clinical findings and muscle imaging studies［J］.Neurology，2010，75（4）：316－323.

［3］Nguyen K，Bassez G，Bernard R，et al.Dysferlin Mutations in LGMD2B，Miyoshi Myopathy，and Atypical Dysferlinopathies［J］.Human Mutation，2005，26（2）：165－175.

［4］Bushby KMD.Dysferlin and muscular dystrophy［J］.Acta neurologica belgica，2000，100（3）：42－145.

［5］Han R，Campbell K P.Dysferlin and Muscle Membrane Repair［J］.Current Opinion Cell Biology，2007，19（4）：409－416.

［6］Khadilkar SV，Singh RK，Agarwal P，et al.Twenty-two year follow-up of an Indian family with dysferlinopathy-clinical，immunocytochemical，western blotting and genetic features［J］.Neurology India，2008，56（3）：388－390.

［7］任守臣，焉傳祝，李茂緒，等.肢帶型肌營養不良和Miyoshi肌病 dysferlin 表達分析［J］.中華醫學雜志，2007，87（21）：1486－1490.

［8］Sunada Y.Limb-girdle muscular dystrophy： Update［J］.Clinical Neurology，2004，44（11）：995－997.

［9］Vainzof M，Anderson LV，McNally E M，et al.Dysfedin protein analysis in limb — girdle muscular dystrophies［J］.Journal of Molecular Neuroscience，2001，17（1）：71－80.

［10］Nalini A，Gayathri N.Dysferlinopathy： A clinical and histopathological study of 28 patients from India［J］.Neurology India，2008，56（13）：379－385.

［11］Linssen WH，Notermans NC，Vander GY，et al.Miyoshi-type distal muscular dystrophy：Clinical spectrum in 24 Dutch patients［J］.Brain，1997，120（11）：1989－1996.

［12］Mahjneh I，Marconi G，Bushby K，et al.Dysferlinopathy（LGMD2B）： A 23 year follow-up study of 10 patients homozygous for the same frameshifting dysferlin mutations［J］.Neuromuscular Disord，2001，11（1）：20－26.

［13］Aoki M，Takahashi T.Mutational and clinical features of Japanese patients with dysferlinopathy（Miyoshi myopathy and limb girdle muscular dystrophy type 2B） ［J］.Clinical neurology，2005，45（11）：938－942.

［14］Illa I，Serrano-Munuera C，Gallardo E，A，et al.Distal anterior compartment myopathy：a dysferlin mutation causing a new muscular dystrophy phenotype［J］.Annals Neurology，2001，49（1）：130－134.

［15］沈定國，吳士文.遠端型肌病71例的臨床及肌肉病理分析［J］.中華神經科雜志，2005，38（4）：220－223.

［16］李天煉，廖小平，吳小麗.進行性肌營養不良39例臨床及肌電圖分析［J］.臨床神經電生理學雜志，2002，11（4）：235－236.

［17］Miyoshi K，Kawai H，Iwasa M，et al.Autosomal recessive distal muscular dystrophy as a new type of progressive muscular dystrophy：Seventeen cases in eight families including an autopsied case［J］.Brain： a journal of neurology，1986，109（1）：31－54.

［18］凌麗，江新梅，汪淼，等.神經肌炎－一種新型的炎性肌病？［J］ 中國神經精神疾病雜志，2008，34（10）：629－631.

［19］陳興泳，胡偉，孟祥武，等.脂質沉積性肌病臨床特征（附10例報告）［J］.中國神經精神疾病雜志，2008，34（11）：675－676.