精神分裂癥患者質子磁共振波譜變化特點及與療效、認知功能的相關分析

甘景梨 段惠峰 楊家明 高存友 趙蘭民 劉柳成 蔣戰魁

應用質子磁共振波譜 （proton magnetic reso?nance spectroscopy，1H?MRS） 對腦內的部分代謝物質 如 N?乙 酰 基 天 門 冬 氨 酸 （N?acetylaspartate，NAA）、 膽 堿 復 合 物 （Choline?congtaining com?pounds，Cho） 與肌酸復合物 （Creatine compounds，Cr）等進行研究發現［1］，慢性精神分裂癥患者經抗精神病藥物治療后，左側丘腦NAA／Cr值較治療前增加，提示抗精神病藥物可能具有神經元保護作用，而NAA／Cr值的變化可能反映了治療效果。但也有研究發現，精神分裂癥患者治療前后額葉NAA 濃度無顯著差異［2-4］，前額葉和丘腦 NAA／Cr值、Cho／Cr值也無明顯變化［5］，提示抗精神病藥物治療對神經元的保護作用有限。不同的研究中，精神分裂癥患者的治療效果可能存在差異，是否由于這種差異而出現腦內神經生化代謝物質的濃度改變的差異化，目前尚罕見研究報道（Pubmed 1990年～2011年）。本研究比較不同治療效果患者的1H?MRS指標變化差異，并探討1H?MRS指標變化與臨床療效、事件相關電位P300的相關性。

1 對象和方法

1.1 研究對象 為2009年1月至2011年5月在解放軍第91中心醫院精神疾病防治中心住院的精神分裂癥患者。入組標準：①符合中國精神障礙分類與診斷標準第3版（CCMD?3）的精神分裂癥診斷標準；②治療前7 d內未使用過任何抗精神病藥及影響腦內乙酰膽堿神經遞質的藥物，陽性和陰性癥狀量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）總分≥60分；③年齡18～45歲，右利手，配合檢查；④無顱腦外傷史，無磁共振（Magnetic Resonance Imaging，MRI）檢查禁忌。排除標準：①入組前1個月應用過長效抗精神病藥物；②MRI顯示存在腦部器質性改變；③伴有嚴重軀體疾病如心、肝、腎等疾患及內分泌疾病；④物質或酒精依賴，精神發育遲滯；⑤月經期、妊娠期、哺乳期女性。

共入組171例患者，其中男98例，女73例；年齡18～45歲，平均（28.0±6.4）歲；受教育年限為7～17年，平均（11.4±2.4）年；口腔溫度 36.6℃～ 37.2℃，平均（36.9± 0.2）℃；病程 2～ 92，平均（23.5±12.7）個月；平均藥物劑量折合氯丙嗪劑量為（360 ± 43）mg／d。

所有受檢者或其監護人均同意參加本研究并簽署知情同意書。本研究得到解放軍第91中心醫院倫理委員會批準。

1.2 方法 入組患者在治療前（入院24 h內使用抗精神病藥物治療前）、治療后（治療8周末），分別進行 PANSS評估、MRI及1H?MRS檢查、P300檢測。

1.2.1 治療方法 入組患者均給予單一非典型抗精神病藥物，如利培酮片、阿立哌唑片、富馬酸喹硫平片、氯氮平片等治療8周。具體藥物選擇及劑量調整由經治醫師根據病情等決定，以最大療效和最小不良反應為用藥原則。治療期間不合并其他影響腦內生化物質代謝的藥物，以調整抗精神病藥物劑量為主，原則上盡量少用影響腦內乙酰膽堿代謝的藥物。如出現明顯藥物副反應時，給予單次對癥處理。

1.2.2 臨床評估 診斷和PANSS量表評定由2位主治醫師或以上級別醫師完成，評估前進行一致性檢驗，PANSS量表 Kappa值為 0.82。以治療后PANSS總分減分率作為評定療效的指標，減分率≥ 50%為有效，20% ～ 49%為改善，＜ 20%為無效［6］。PANSS減分率=（治療前總分-治療后總分）／治療前總分×100%。

1.2.3 MRI及1H?MRS 檢查 采用德國 Siemens Avanto 1.5T超導型MRI成像系統，由1名醫學影像中心高年資醫師和1名專業技師按照文獻［7］的方法，在本院醫學影像中心進行檢測。利用空間定位技術根據神經解剖圖譜的定義和描述，選取雙側前額葉和雙側丘腦對稱部位相同容積的感興趣區 （region of interest，10 mm × 10 mm × 15 mm），保證同一受檢者左右側及不同受檢者之間的一致性。前額葉選取雙側側腦室前角的前方白質區并避開腦溝和側腦室前角內腦脊液的影響，丘腦選取側腦室后角的前方。對NAA、Cho與Cr進行檢測，用隨機軟件（Syngo MR B15）測量 NAA、Cho、Cr的峰下面積，以Cr峰為參照，計算機自動完成NAA／Cr值、Cho／Cr值的計算。檢查室溫度控制在18℃～22℃，檢查時間統一安排在 16：30～18：00時。

1.2.4 P300檢測 應用美國 Nicolet Bravo腦誘發電位儀收集數據。受試者保持清醒，并集中注意力，在屏蔽隔音室進行。記錄電極參照國際電極10／20系統標準置于頭皮Pz部位，前額正中接地，雙耳乳突置參考電極。聲音刺激頻率為1.0次／秒，疊加 200次。 由靶刺激（target，T）和非靶刺激（non?target，NT）組成純音“oddball”誘發模式。NT 強度為60dB，規律出現，3ms刺激1次，占80%。認知波即T的強度為95dB，隨機出現，穿插在非靶刺激中，占20%。根據檢測認知心理過程的特點和對P300的觀察基本要求，采用兩套觸發和刺激系統，兩個完全獨立的分析時間窗口進行P300的檢測，主要觀察刺激后50～600 ms的晚成分。

1.2.5 統計學分析 采用 SPSS 16.0進行統計分析。計數資料采用χ2檢驗；計量資料以均數±標準差（）表示，三組間同側代謝產物比值的變化值比較采用F檢驗，兩兩比較采用Bonferroni校正；患者治療前后PANSS評分、P300指標的比較采用配對 t檢驗，NAA／Cr值及 Cho／Cr值的變化值與PANSS減分率、P300指標變化值的關聯性采用Pearson相關分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前后 PANSS評分及P300指標的比較治療前PANSS總分為（74.5±10.2）分，治療后為（43.6 ± 8.6）分，差異有統計學意義（t=30.30，P ＜0.01）。與治療前比較，治療后靶刺激P2、P3和非靶刺激 P2潛伏期縮短（t分別為 7.32，5.97，4.71，P均小于 0.01），波幅升高 （t分別為 7.94，8.97，13.05，P 均小于 0.01）。 見表 1。

2.2 不同療效組一般資料比較 治療8周后患者無脫落。根據PANSS減分率，分為有效組、改善組和無效組。有效組：利培酮片24例，阿立哌唑片20例，富馬酸喹硫平片19例，氯氮平片16例。改善組：利培酮片21例，阿立哌唑片17例，富馬酸喹硫平片18例，氯氮平片15例。無效組：利培酮片6例，阿立哌唑片5例，富馬酸喹硫平片6例，氯氮平片4例。

三組性別構成（χ2=0.18，P ＞ 0.05）、年齡、受教育年限、口腔溫度、病程、藥物劑量等的差異均無統計學意義 （F 分別為 1.68、1.56、2.11、2.16、1.48，P 均大于 0.05）。 見表 2。

2.3 不同療效組治療前后1H-MRS指標變化值比較 3組間左側前額葉、左側丘腦、右側丘腦NAA／Cr變化值差異均有統計學意義（F分別為3.75、3.24、3.42，P 均小于 0.05）；兩兩比較顯示，有效組左側前額葉NAA／Cr變化值高于改善組和無效組（P＜0.05，P＜0.01），改善組又高于無效組 （P＜0.05）；有效組左側和右側丘腦NAA／Cr變化值均高于無效組（P均 ＜0.01），見表3。3組間各腦區Cho／Cr變化值的差異均無統計學意義 （F分別為1.26、1.60、1.31、1.18，P 均大于 0.05），見表 4。

2.41H-MRS指標變化值與PANSS減分率、P300指標變化值的相關分析 左側前額葉、左側和右側丘腦NAA／Cr變化值均與PANSS減分率呈正相關（r值分別為 0.45、0.38、0.41，P 均小于 0.01），右側前額葉NAA／Cr變化值、各腦區Cho／Cr變化值與PANSS減分率無明顯相關性（P＞0.05）。

左側前額葉NAA／Cr變化值與靶刺激P2、P3潛伏期變化值成負相關（r值分別為-0.37，-0.33，P＜0.01或P＜0.05），與靶刺激P2、P3及非靶刺激 P2波幅變化值成正相關 （r值分別為 0.42，0.38，0.36，P ＜ 0.01）；左側丘腦 NAA／Cr變化值與靶刺激P2潛伏期變化值成負相關（r= -0.30，P＜0.05），與靶刺激P2及非靶刺激P2波幅變化值成正相關（r值分別為 0.40，0.35，P ＜ 0.01）；右側前額葉、右側丘腦NAA／Cr變化值與靶刺激P2潛伏期變化值成負相關（r值分別為-0.33，-0.34，P＜0.05），與波幅變化值成正相關 （r值分別為0.34，0.32，P ＜ 0.05）。各腦區 Cho／Cr變化值與 P300指標變化值均無顯著相關性（P＞0.05）。

3 討論

與正常人相比，精神分裂癥患者前額葉、丘腦、海馬、扣帶回等多個腦區 NAA ／Cr值降低［7-10］，Cho／Cr 值無明顯差異［7-9，11］，提示這些 腦區神經元存在損害。這是目前應用1H?MRS研究較一致的觀點，而對于肌醇（myo?inosito，MI）、谷氨酸復合 物（glutamate，Glu ／glutamine，Gln，Glx） 等的研究結果仍不一致。故本研究應用多體素1H?MRS掃描，在同一解剖層面對前額葉和丘腦進行定位，將NAA／Cr值、Cho／Cr值作為1H?MRS 研究指標。由于經典型抗精神病藥物治療的精神分裂癥患者額葉、海馬NAA濃度或NAA／Cr值明顯低于接受非典型抗精神病藥治療的患者［12-13］，典型抗精神病藥物氟哌啶醇片可能對神經元具有毒害作用［3］。基于上述研究發現，本研究僅對精神分裂癥患者給予非典型抗精神病藥物進行治療。

本研究結果顯示，經非典型抗精神病藥物治療、PANSS減分率在50%以上的精神分裂癥患者，左側前額葉NAA／Cr值增加幅度較PANSS減分率在20%～50%及低于20%的患者明顯，而且雙側丘腦NAA／Cr值增加幅度也較PANSS減分率低于20%的患者明顯；PANSS減分率與左側前額葉、左側丘腦、右側丘腦NAA／Cr變化值呈顯著正相關。有研究發現，精神分裂癥患者前額葉NAA／Cr值與PANSS 總分、陰性癥狀分呈顯著負相關［14－15］。因此，非典型抗精神病藥物治療的精神分裂癥患者隨著臨床癥狀改善、癥狀評分降低，NAA濃度呈現出一定程度的升高，且臨床癥狀改善相對明顯者NAA／Cr值增加幅度較大，治療效果不明顯的患者NAA／Cr變化值相對較小，說明非典型抗精神病藥物對神經元可能具有一定的修復保護作用，并與治療效果有關，支持Szulc等［1］的研究結果。

表1 患者組治療前后P300指標比較（n＝171）

表2 三組一般資料比較

表3 三組治療前后NAA／Cr變化值比較（）

表3 三組治療前后NAA／Cr變化值比較（）

1）與改善組比較，經 Bonferroni檢驗，P ＜ 0.052）與無效組比較，經 Bonferroni檢驗，P ＜ 0.013）與無效組比較，經 Bonferroni檢驗，P ＜ 0.05

組別有效組改善組無效組n 797121左側前額葉0.054 ± 0.0191）2）0.047 ± 0.0173）0.037 ± 0.014右側前額葉0.046 ± 0.0170.043 ± 0.0140.039 ± 0.016左側丘腦0.050 ± 0.0172）0.045 ± 0.0160.038 ± 0.015右側丘腦0.051 ± 0.0182）0.046 ± 0.0170.038 ± 0.016

表4 不同療效組治療前后Cho／Cr變化值比較（）

表4 不同療效組治療前后Cho／Cr變化值比較（）

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P300是與實際刺激或預期刺激有固定時間關系的腦電位變化形成的一系列腦電波，能夠較客觀的反映認知功能［16］。本研究發現，治療后患者的P300潛伏期指標下降、波幅指標增加，與陳興時等［17］的研究結果一致，提示認知功能得到改善。適當的神經代謝是神經網絡執行認知任務的標志，精神分裂癥患者NAA濃度的低水平將導致代謝效率下降，從而影響神經網絡正常發揮作用，導致認知功能的損害［18］。本研究結果顯示，精神分裂癥患者治療后NAA／Cr值 （主要為左側前額葉和左側丘腦）增加幅度越大，P300主要的潛伏期指標下降、波幅指標增加越明顯。由于潛伏期及波幅指標的改變提示大腦興奮性提高，信息加工過程加快，記憶力、注意力及思維的邏輯性得到有效的改善。提示，精神分裂癥患者左側前額葉和左側丘腦的NAA／Cr值增加，上述功能得到改善。有研究發現，精神分裂癥患者左側前額葉NAA／Cr值與聽覺詞語記憶測驗中的言語學習和記憶成績存在相關性［8］，與威斯康星卡片分類測驗中的持續錯誤數呈負相關［19］，支持本研究結果。因此，應用非典型抗精神病藥物治療的精神分裂癥患者，前額葉和丘腦NAA濃度的增加與認知功能的改善有關。由于左側前額葉和左側丘腦的NAA／Cr值治療前后的改變還與PANSS減分率存在正相關，同時提示上述部位的NAA／Cr變化值可能更全面的反映患者臨床治療效果。

本研究結果還顯示，經非典型抗精神病藥物治療的精神分裂癥患者，不管治療效果如何，NAA／Cr值呈現一定的增加，Cho／Cr值并無明顯變化，與我們既往的研究結果一致［5］。而且各腦區Cho／Cr變化值與PANSS減分率、與P300指標變化值也無顯著相關性。因此，非典型抗精神病藥物對精神分裂癥患者腦區Cho濃度變化無明顯影響，并與認知功能變化的關系不明顯。

綜上所述，精神分裂癥患者的神經元損害可能為狀態性，非典型抗精神病藥物具有一定的神經元修復保護作用，腦質子波譜指標的改變與臨床療效、認知功能恢復有關，治療前后左側前額葉和雙側丘腦NAA／Cr值的變化是體現療效好壞和認知功能恢復程度的指標，而Cho／Cr值的變化與療效與認知功能關系不明顯，在一定程度上支持神經發育異常假說。但本研究周期較短，也未對性別、藥物類型及治療劑量等因素進行比較分析，還有待進一步研究。

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