基因編輯，能改變什么？

通過基因編輯實現(xiàn)自我改造？這個讓人期待又有點恐懼的暢想或許正在一步步成為現(xiàn)實。

美國費城兒童醫(yī)院與賓夕法尼亞大學醫(yī)學團隊今年5月發(fā)表的一篇論文顯示，他們在臨床治療中通過基因編輯療法讓一名9個月大、患有罕見遺傳病的嬰兒，擺脫了因血氨濃度過高而夭折的命運。

這個名叫KJ·穆爾登的嬰兒先天缺乏一段名為CPS1的基因，這會導致其肝臟中無法生成一種參與蛋白質代謝的關鍵酶，致使其體內(nèi)的蛋白質無法被正常代謝，血氨濃度會顯著高于常人，從而隨時可能遭遇不可逆腦損傷進而死亡。以往治療這一病癥最有效的方法是肝移植手術，然而嬰兒年紀過小，肝移植手術會給其身體帶來過重的負擔，且與之匹配的肝源在短期內(nèi)也難以找到。

如今，科學家通過基因編輯療法破解了這種“無法治療”的僵局。治療團隊僅花費6個月時間，便完成了為穆爾登定制的基因編輯藥物的研發(fā)，他也由此成為史上首位接受個性化基因編輯技術治療的患者。接受治療后，穆爾登的部分肝細胞獲得了能正常運作的CPS1基因，血氨水平恢復正常、蛋白質耐受性顯著提高，已經(jīng)能夠正常進食和發(fā)育了。

科研團隊承認，現(xiàn)在還談不上完全成功，仍需后續(xù)觀察病例，才能確定這項治療是否有效。關注基因編輯和臨床轉化研究的湖南師范大學醫(yī)學部教授谷峰對《第一財經(jīng)》雜志表示，“如果未來5年該名嬰兒不再發(fā)病，那10年內(nèi)他再發(fā)病的概率也會很低，已能證明這一治療的有效性。”

這一基因編輯治療案例的實踐，為罕見病治療帶來了變革的新可能。2020年諾貝爾化學獎得主Jennifer Doudna就稱該案例是“醫(yī)學史的重要里程碑”，“它標志著我們正從一個‘通用醫(yī)學’的時代，邁向一個真正意義上的‘精準個性化醫(yī)學’時代”。

全球約有3. 5億罕見病患者，其中很多是由單一基因突變所致。由于每種罕見病的患者人數(shù)太少，制藥公司往往缺乏動力投入巨資研發(fā)藥物，導致絕大多數(shù)罕見病無藥可醫(yī)，通過基因編輯快速定制療法則有望改變這一局面。

4種主要的基因遞送路徑

基因編輯也在為以唐氏綜合征為代表的染色體病帶來治愈的曙光。唐氏綜合征的病因是患者的21號染色體位置上出現(xiàn)了一條多余染色體。科學家正嘗試通過以基因編輯去除這一染色體的方式來治愈這一病癥。日本三重大學團隊今年2月發(fā)布的一項研究就在提取出唐氏綜合征患者的體外細胞后，成功通過基因編輯技術去除了多余的那條21號染色體。不過該療法仍處于體外驗證階段，尚未進入臨床試驗。

“未來，遺傳病與癌癥治療會是基因編輯的兩大主攻方向。”谷峰表示。遺傳病的基因突變點位明確且清楚，能夠實現(xiàn)一個藥物“包打天下”的效果，有比較好的規(guī)模化應用潛力；而基因編輯治療癌癥主要采取提取免疫細胞到體外，為免疫細胞編輯加入攻擊癌細胞功能后再重新放回腫瘤塊區(qū)域的方式，安全性較為可控。

在遺傳病治療領域，一些基因編輯藥物其實已經(jīng)獲批上市。2023年12月8日，美國食品藥物監(jiān)督管理局（FDA）便批準了美國制藥公司福泰（Vertex）研發(fā)的基因編輯治療藥物CASGEVY和基因治療企業(yè)藍鳥生物（BluebirdBio）研發(fā)的基因療法LYFGENIA，兩者均用于治療12歲及以上成人的鐮狀細胞病。

而在癌癥治療領域，基因編輯療法已經(jīng)在治愈晚期癌癥方面展示出了很大潛能。美國明尼蘇達大學今年5月公布了對胃腸道癌晚期患者使用基因編輯療法的臨床一期成果。胃腸道癌此前被認為完全無法治愈，但該團隊通過體外改造患者的腫瘤浸潤淋巴細胞，使其CISH基因失活以增強免疫細胞識別和攻擊癌細胞的能力后，再回輸至患者體內(nèi)。臨床試驗結果顯示，經(jīng)過治療后，幾名患者的腫瘤生長停滯，其中一名患者病情完全緩解且未復發(fā)超兩年。

但對于基因編輯也不能太樂觀，在谷峰看來，基因編輯要真正做到“全面開花”，即大規(guī)模應用，還要10年。

首先，當前多數(shù)基因編輯療法都太貴了。福泰的CASGEVY，單次治療費用約220萬美元；藍鳥生物的LYFGENIA，單次費用更是高達310萬美元。“如果是罕見病嬰兒患者，醫(yī)學團隊往往要根據(jù)他們的個性化情況定制設計藥物，成本只會遠高于遺傳病基因編輯藥物。”谷峰說。因此，在能找到匹配器官的前提下，器官移植顯然更具性價比。

此外，基因編輯在準確度與高效性上仍有提高的空間。粗放地劃分，完成一次基因編輯治療可分為兩個環(huán)節(jié)，一個是將編輯工具送至目標區(qū)域細胞的遞送環(huán)節(jié)，一個是編輯工具進入細胞后找準基因實行切割編輯的環(huán)節(jié)。

目前，市場上主要有腺相關病毒（AAV）、脂質納米顆粒（LNP）、病毒樣顆粒（VLP）和物理遞送4種遞送方案，但這4種方案都無法實現(xiàn)既送得準、又能反復給藥的完美效果。比如腺相關病，其病毒樣顆粒雖然遞送效率高，但因為模擬病毒性質，存在被機體視為“外來入侵者”的可能性，從而激發(fā)人體免疫反應—這不僅會清除掉遞送載體，導致再次給藥失效，還可能引發(fā)嚴重的炎癥反應，危及患者生命安全。脂質納米顆粒方案則可以重復給藥，但在肝臟以外區(qū)域給藥效率較低，不能精準“打中”細胞。

至于編輯工具進入細胞后的編輯環(huán)節(jié)，目前普遍采用的諸如CRISPR-Cas9等技術，依然存在定位不到DNA片段，甚至定位錯DNA片段的“脫靶”風險。若是因定位失誤發(fā)生切割錯誤，則有可能帶來事先無法預料的DNA變化危機，甚至為細胞埋下癌變的風險。

遞送環(huán)節(jié)和編輯環(huán)節(jié)都做不到“又好又準”所帶來的結果就是，基因編輯眼下能改變的細胞有限，只能讓目標區(qū)域的部分細胞發(fā)生改變，形成老細胞與新細胞共存的局面—當然，有些疾病確實只需要改變部分細胞就能達到治療效果，比如因缺乏凝血因子導致的血友病，只要少量的細胞能夠被有效地糾正，就能產(chǎn)出足量的凝血酶。“但對于一些治療閾值要求較高的疾病來說，若編輯比例過低，療效會大打折扣甚至無效。”谷峰表示。

“我認為基因編輯在腫瘤方向上可能5年內(nèi)會迎來比較大的突破，因為這方面的難度相對較低；在大概10年的時間段里，我們才會看到基因編輯在遺傳病之類的多種疾病上取得突破。”

由于編輯人體細胞目前所能改變的比例有限，一些科研工作者開始尋求編輯生殖細胞和胚胎細胞，以圖在受精卵及胚胎發(fā)育過程中，通過這段時期的細胞劇烈增殖大大提高被編輯細胞的比例。

早在2018年11月，時任南方科技大學副教授的賀建奎就對外宣布，一對名為“露露”和“娜娜”的基因編輯雙胞胎女嬰在中國誕生。賀建奎稱，其團隊在胚胎階段使用CRISPRCas9基因編輯技術，對受精卵的CCR5基因做了修改，目的是讓嬰兒出生后能“天然抵抗”艾滋病病毒。

2025年引發(fā)較多關注的基因編輯療法案例

然而，修改生殖細胞不僅有可能改變整個人類的基因庫，形成可遺傳的人為基因變化，帶來不可預知的倫理和社會風險，人們還無法預料生殖細胞與胚胎細胞在增殖過程中會發(fā)生怎樣的變化—它們可能導致胚胎在早期細胞分裂時發(fā)生有絲分裂錯誤，從而讓一個胚胎內(nèi)產(chǎn)生不同細胞系，出現(xiàn)胚胎無法正常著床、無法正常發(fā)育、胎兒出生后存在缺陷等種種問題。

因賀建奎的操作被認為“嚴重違背倫理”，他最終因非法行醫(yī)罪被判處有期徒刑三年、處罰金300萬元人民幣，并被列入人類生殖技術違法違規(guī)“黑名單”，終身禁止從事人類輔助生殖技術服務工作。

賀建奎事件直接推動了中國相關立法的完善。2020年通過的《刑法修正案（十一）》新增了“非法植入基因編輯、克隆胚胎罪”，明確規(guī)定，將經(jīng)過基因編輯的人類胚胎植入人體，情節(jié)嚴重的可處三年以上七年以下有期徒刑。2024年7月，中國國家科技倫理委員會醫(yī)學倫理分委員會研究編制了《人類基因組編輯研究倫理指引》，又明確禁止了生殖細胞編輯的臨床研究。

超級英雄電影里常有通過改造基因獲得“超能力”的橋段—但無論是電影還是現(xiàn)實里，人類同樣都無法預料、也根本無法控制在正常人身上出現(xiàn)基因脫靶之類的情況會帶來怎樣的風險。“基因編輯不應該被用于強化正常人的能力之類的非醫(yī)學用途。”谷峰明確表示，“基因編輯終歸是為了治療，是為了讓不正常的人恢復正常生活，而非像育種那樣追求高產(chǎn)、優(yōu)質和抗病之類的性狀。”