基因編輯，能改變什么？

通過基因編輯實(shí)現(xiàn)自我改造？這個(gè)讓人期待又有點(diǎn)恐懼的暢想或許正在一步步成為現(xiàn)實(shí)。

美國費(fèi)城兒童醫(yī)院與賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)今年5月發(fā)表的一篇論文顯示，他們?cè)谂R床治療中通過基因編輯療法讓一名9個(gè)月大、患有罕見遺傳病的嬰兒，擺脫了因血氨濃度過高而夭折的命運(yùn)。

這個(gè)名叫KJ·穆爾登的嬰兒先天缺乏一段名為CPS1的基因，這會(huì)導(dǎo)致其肝臟中無法生成一種參與蛋白質(zhì)代謝的關(guān)鍵酶，致使其體內(nèi)的蛋白質(zhì)無法被正常代謝，血氨濃度會(huì)顯著高于常人，從而隨時(shí)可能遭遇不可逆腦損傷進(jìn)而死亡。以往治療這一病癥最有效的方法是肝移植手術(shù)，然而嬰兒年紀(jì)過小，肝移植手術(shù)會(huì)給其身體帶來過重的負(fù)擔(dān)，且與之匹配的肝源在短期內(nèi)也難以找到。

如今，科學(xué)家通過基因編輯療法破解了這種“無法治療”的僵局。治療團(tuán)隊(duì)僅花費(fèi)6個(gè)月時(shí)間，便完成了為穆爾登定制的基因編輯藥物的研發(fā)，他也由此成為史上首位接受個(gè)性化基因編輯技術(shù)治療的患者。接受治療后，穆爾登的部分肝細(xì)胞獲得了能正常運(yùn)作的CPS1基因，血氨水平恢復(fù)正常、蛋白質(zhì)耐受性顯著提高，已經(jīng)能夠正常進(jìn)食和發(fā)育了。

科研團(tuán)隊(duì)承認(rèn)，現(xiàn)在還談不上完全成功，仍需后續(xù)觀察病例，才能確定這項(xiàng)治療是否有效。關(guān)注基因編輯和臨床轉(zhuǎn)化研究的湖南師范大學(xué)醫(yī)學(xué)部教授谷峰對(duì)《第一財(cái)經(jīng)》雜志表示，“如果未來5年該名嬰兒不再發(fā)病，那10年內(nèi)他再發(fā)病的概率也會(huì)很低，已能證明這一治療的有效性。”

這一基因編輯治療案例的實(shí)踐，為罕見病治療帶來了變革的新可能。2020年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主Jennifer Doudna就稱該案例是“醫(yī)學(xué)史的重要里程碑”，“它標(biāo)志著我們正從一個(gè)‘通用醫(yī)學(xué)’的時(shí)代，邁向一個(gè)真正意義上的‘精準(zhǔn)個(gè)性化醫(yī)學(xué)’時(shí)代”。

全球約有3. 5億罕見病患者，其中很多是由單一基因突變所致。由于每種罕見病的患者人數(shù)太少，制藥公司往往缺乏動(dòng)力投入巨資研發(fā)藥物，導(dǎo)致絕大多數(shù)罕見病無藥可醫(yī)，通過基因編輯快速定制療法則有望改變這一局面。

4種主要的基因遞送路徑

基因編輯也在為以唐氏綜合征為代表的染色體病帶來治愈的曙光。唐氏綜合征的病因是患者的21號(hào)染色體位置上出現(xiàn)了一條多余染色體。科學(xué)家正嘗試通過以基因編輯去除這一染色體的方式來治愈這一病癥。日本三重大學(xué)團(tuán)隊(duì)今年2月發(fā)布的一項(xiàng)研究就在提取出唐氏綜合征患者的體外細(xì)胞后，成功通過基因編輯技術(shù)去除了多余的那條21號(hào)染色體。不過該療法仍處于體外驗(yàn)證階段，尚未進(jìn)入臨床試驗(yàn)。

“未來，遺傳病與癌癥治療會(huì)是基因編輯的兩大主攻方向。”谷峰表示。遺傳病的基因突變點(diǎn)位明確且清楚，能夠?qū)崿F(xiàn)一個(gè)藥物“包打天下”的效果，有比較好的規(guī)模化應(yīng)用潛力；而基因編輯治療癌癥主要采取提取免疫細(xì)胞到體外，為免疫細(xì)胞編輯加入攻擊癌細(xì)胞功能后再重新放回腫瘤塊區(qū)域的方式，安全性較為可控。

在遺傳病治療領(lǐng)域，一些基因編輯藥物其實(shí)已經(jīng)獲批上市。2023年12月8日，美國食品藥物監(jiān)督管理局（FDA）便批準(zhǔn)了美國制藥公司福泰（Vertex）研發(fā)的基因編輯治療藥物CASGEVY和基因治療企業(yè)藍(lán)鳥生物（BluebirdBio）研發(fā)的基因療法LYFGENIA，兩者均用于治療12歲及以上成人的鐮狀細(xì)胞病。

而在癌癥治療領(lǐng)域，基因編輯療法已經(jīng)在治愈晚期癌癥方面展示出了很大潛能。美國明尼蘇達(dá)大學(xué)今年5月公布了對(duì)胃腸道癌晚期患者使用基因編輯療法的臨床一期成果。胃腸道癌此前被認(rèn)為完全無法治愈，但該團(tuán)隊(duì)通過體外改造患者的腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞，使其CISH基因失活以增強(qiáng)免疫細(xì)胞識(shí)別和攻擊癌細(xì)胞的能力后，再回輸至患者體內(nèi)。臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，經(jīng)過治療后，幾名患者的腫瘤生長(zhǎng)停滯，其中一名患者病情完全緩解且未復(fù)發(fā)超兩年。

但對(duì)于基因編輯也不能太樂觀，在谷峰看來，基因編輯要真正做到“全面開花”，即大規(guī)模應(yīng)用，還要10年。

首先，當(dāng)前多數(shù)基因編輯療法都太貴了。福泰的CASGEVY，單次治療費(fèi)用約220萬美元；藍(lán)鳥生物的LYFGENIA，單次費(fèi)用更是高達(dá)310萬美元。“如果是罕見病嬰兒患者，醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)往往要根據(jù)他們的個(gè)性化情況定制設(shè)計(jì)藥物，成本只會(huì)遠(yuǎn)高于遺傳病基因編輯藥物。”谷峰說。因此，在能找到匹配器官的前提下，器官移植顯然更具性價(jià)比。

此外，基因編輯在準(zhǔn)確度與高效性上仍有提高的空間。粗放地劃分，完成一次基因編輯治療可分為兩個(gè)環(huán)節(jié)，一個(gè)是將編輯工具送至目標(biāo)區(qū)域細(xì)胞的遞送環(huán)節(jié)，一個(gè)是編輯工具進(jìn)入細(xì)胞后找準(zhǔn)基因?qū)嵭星懈罹庉嫷沫h(huán)節(jié)。

目前，市場(chǎng)上主要有腺相關(guān)病毒（AAV）、脂質(zhì)納米顆粒（LNP）、病毒樣顆粒（VLP）和物理遞送4種遞送方案，但這4種方案都無法實(shí)現(xiàn)既送得準(zhǔn)、又能反復(fù)給藥的完美效果。比如腺相關(guān)病，其病毒樣顆粒雖然遞送效率高，但因?yàn)槟M病毒性質(zhì)，存在被機(jī)體視為“外來入侵者”的可能性，從而激發(fā)人體免疫反應(yīng)—這不僅會(huì)清除掉遞送載體，導(dǎo)致再次給藥失效，還可能引發(fā)嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，危及患者生命安全。脂質(zhì)納米顆粒方案則可以重復(fù)給藥，但在肝臟以外區(qū)域給藥效率較低，不能精準(zhǔn)“打中”細(xì)胞。

至于編輯工具進(jìn)入細(xì)胞后的編輯環(huán)節(jié)，目前普遍采用的諸如CRISPR-Cas9等技術(shù)，依然存在定位不到DNA片段，甚至定位錯(cuò)DNA片段的“脫靶”風(fēng)險(xiǎn)。若是因定位失誤發(fā)生切割錯(cuò)誤，則有可能帶來事先無法預(yù)料的DNA變化危機(jī)，甚至為細(xì)胞埋下癌變的風(fēng)險(xiǎn)。

遞送環(huán)節(jié)和編輯環(huán)節(jié)都做不到“又好又準(zhǔn)”所帶來的結(jié)果就是，基因編輯眼下能改變的細(xì)胞有限，只能讓目標(biāo)區(qū)域的部分細(xì)胞發(fā)生改變，形成老細(xì)胞與新細(xì)胞共存的局面—當(dāng)然，有些疾病確實(shí)只需要改變部分細(xì)胞就能達(dá)到治療效果，比如因缺乏凝血因子導(dǎo)致的血友病，只要少量的細(xì)胞能夠被有效地糾正，就能產(chǎn)出足量的凝血酶。“但對(duì)于一些治療閾值要求較高的疾病來說，若編輯比例過低，療效會(huì)大打折扣甚至無效。”谷峰表示。

“我認(rèn)為基因編輯在腫瘤方向上可能5年內(nèi)會(huì)迎來比較大的突破，因?yàn)檫@方面的難度相對(duì)較低；在大概10年的時(shí)間段里，我們才會(huì)看到基因編輯在遺傳病之類的多種疾病上取得突破。”

由于編輯人體細(xì)胞目前所能改變的比例有限，一些科研工作者開始尋求編輯生殖細(xì)胞和胚胎細(xì)胞，以圖在受精卵及胚胎發(fā)育過程中，通過這段時(shí)期的細(xì)胞劇烈增殖大大提高被編輯細(xì)胞的比例。

早在2018年11月，時(shí)任南方科技大學(xué)副教授的賀建奎就對(duì)外宣布，一對(duì)名為“露露”和“娜娜”的基因編輯雙胞胎女嬰在中國誕生。賀建奎稱，其團(tuán)隊(duì)在胚胎階段使用CRISPRCas9基因編輯技術(shù)，對(duì)受精卵的CCR5基因做了修改，目的是讓嬰兒出生后能“天然抵抗”艾滋病病毒。

2025年引發(fā)較多關(guān)注的基因編輯療法案例

然而，修改生殖細(xì)胞不僅有可能改變整個(gè)人類的基因庫，形成可遺傳的人為基因變化，帶來不可預(yù)知的倫理和社會(huì)風(fēng)險(xiǎn)，人們還無法預(yù)料生殖細(xì)胞與胚胎細(xì)胞在增殖過程中會(huì)發(fā)生怎樣的變化—它們可能導(dǎo)致胚胎在早期細(xì)胞分裂時(shí)發(fā)生有絲分裂錯(cuò)誤，從而讓一個(gè)胚胎內(nèi)產(chǎn)生不同細(xì)胞系，出現(xiàn)胚胎無法正常著床、無法正常發(fā)育、胎兒出生后存在缺陷等種種問題。

因賀建奎的操作被認(rèn)為“嚴(yán)重違背倫理”，他最終因非法行醫(yī)罪被判處有期徒刑三年、處罰金300萬元人民幣，并被列入人類生殖技術(shù)違法違規(guī)“黑名單”，終身禁止從事人類輔助生殖技術(shù)服務(wù)工作。

賀建奎事件直接推動(dòng)了中國相關(guān)立法的完善。2020年通過的《刑法修正案（十一）》新增了“非法植入基因編輯、克隆胚胎罪”，明確規(guī)定，將經(jīng)過基因編輯的人類胚胎植入人體，情節(jié)嚴(yán)重的可處三年以上七年以下有期徒刑。2024年7月，中國國家科技倫理委員會(huì)醫(yī)學(xué)倫理分委員會(huì)研究編制了《人類基因組編輯研究倫理指引》，又明確禁止了生殖細(xì)胞編輯的臨床研究。

超級(jí)英雄電影里常有通過改造基因獲得“超能力”的橋段—但無論是電影還是現(xiàn)實(shí)里，人類同樣都無法預(yù)料、也根本無法控制在正常人身上出現(xiàn)基因脫靶之類的情況會(huì)帶來怎樣的風(fēng)險(xiǎn)。“基因編輯不應(yīng)該被用于強(qiáng)化正常人的能力之類的非醫(yī)學(xué)用途。”谷峰明確表示，“基因編輯終歸是為了治療，是為了讓不正常的人恢復(fù)正常生活，而非像育種那樣追求高產(chǎn)、優(yōu)質(zhì)和抗病之類的性狀。”