星形膠質細胞在癲癇中的研究進展

中圖分類號：R742.1 文獻標志碼：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2025.09.012

癲癇是最常見的中樞神經系統疾病之一，其特征是由神經元突然過度同步放電引起的反復發作，影響全球超過7000萬人[1]。盡管新型抗癲癇藥物已經獲得批準，但約 30% 的癲癇患者存在耐藥性，發展成耐藥性癲癇[2]。研究需將關注點轉移到非神經元靶點（如星形膠質細胞）。神經膠質細胞是大腦發育、維持功能和疾病發生等各個方面的關鍵參與者。在中樞神經系統中，有三種神經膠質細胞（星形膠質細胞、少突膠質細胞和小膠質細胞），每種細胞都有特定的作用。其中，星形膠質細胞占人腦細胞的近一半，對神經元在發育和成年期間的整合、維持及存活具有重要作用[3]。過去以神經元為中心的觀點忽視或淡化了星形膠質細胞作為神經系統疾病發病機制中主要組成部分的作用，最近的研究結果表明，這些細胞具有意想不到的新功能，現在我們將關注點重新轉移到星形膠質細胞上[45]。

1星形膠質細胞與腺苷、嘌呤能

由三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）和腺昔介導的信號傳導是神經膠質-神經膠質細胞和神經膠質-神經元的主要傳導類型，ATP/腺苷比值的不平衡導致中樞興奮狀態改變，如癲癇的發作[6]腺苷是一種內源性抗驚厥藥和腦癲癇終止劑，通過腺昔受體依賴性和非依賴性的組合，影響癲癇的產生、發作及其進展[7]。受到大腦代謝的調節，腺苷在正常健康的細胞中濃度不會過高[8]。腺苷的關鍵調節因子：腺苷激酶（adenylatekinase，ADK）被認為是大腦內源性抗驚厥藥。研究人員通過檢查顳葉癲癇患者的腺苷系統發現，ADK在海馬錐體神經元中異位表達[9]。無論癲癇的病因是什么，星形膠質細胞增生癥通常與ADK的過度表達有關，并且在癲癇發生過程中起主要作用：一方面，ADK活性增加導致腺苷磷酸化為單磷酸腺苷（adenosinemonophos-phate，AMP），從而降低大腦中的腺苷水平，降低了癲癇發作的閾值，增加了癲癇發作易感性[10-11]；另一方面，ADK又通過甲基化途徑驅動甲基通量增加，從而增加全局DNA甲基化[12]。由此，研究人員正嘗試用不同的方法來增加腺昔以減少癲癇的發作。WANG等[13]在使用ADK抑制劑時發現，腺苷增強療法可以有效減少動物模型和難治性患者的癲癇發作，并且甲基化也恢復到正常水平。除了減少癲癇發作之外，腺苷增強療法還可以緩解合并癥，如睡眠、認知障礙和抑郁。但由于血腦屏障通透性、細胞攝取和靶向效率差導致的傳統抗癲癇藥物療效有限，核酸納米抗癲癇藥物應運而生。它能夠有效降低腦中ADK，增加腦腺苷，減輕異常苔蘚纖維，降低復發性自發性癲癇尖峰頻率，且治療沒有引起任何神經毒性或主要器官損傷[14]

腺苷是ATP降解的代謝產物[15]。ATP作為一種無處不在的“膠質遞質”，由星形膠質細胞和其他細胞釋放以激活嘌呤受體。星形膠質細胞對神經遞質產生反應，并通過釋放被稱為“膠質遞質”的化學遞質進行突觸信息處理[16]。海馬星形膠質細胞在癲癇發作活動開始后立即發生快速的區域特異性形態和功能變化，嘌呤能受體上調是癲癇發作活動的最早變化之一[17]。在病理學中，ATP 對神經膠質細胞的作用通過激活嘌呤能P2受體來發揮作用，大致分為離子型和代謝型：離子型受體的激活可刺激促炎因子（IL-1β和TNF- ?α ）的釋放，并誘導包括癲癇在內的中樞神經系統炎癥過程的代謝途徑；星形膠質細胞表達所有已知的代謝型受體[18]，毛果蕓香堿誘導癲癇發生后肺門星形膠質細胞上調了嘌呤能受體的表達。

2星形膠質細胞在突觸中的作用

突觸是大腦神經元網絡的信息處理單元[19]星形膠質細胞與突觸前末端和突觸后棘的延伸形成一個復雜的、相互連接的樞紐，即所謂的三方突觸，這可能是星形膠質細胞-神經元相互作用的主要形式[20]。星形膠質細胞雖然沒有電活性，但可以通過細胞內鈣水平的變化表現出興奮性。越來越多的文獻表明，星形膠質細胞 Ca²⁺ 信號可以影響神經元的突觸活動，從而調整神經元回路[21]。星形膠質細胞作為突觸功能的組成部分[22]，能夠分泌蛋白質、脂質和小分子，結合神經元受體以促進突觸發生和調節突觸連接[23]。發育中的腦星形膠質細胞能夠分泌許多調節神經元突觸因子，包括血小板反應素、Hevin（星形膠質細胞分泌的一種突觸蛋白）、SPARC（分泌蛋白酸性和富含半胱氨酸）、BNDF（腦源性神經營養因子）、D-Serine（D-絲氨酸）和TNF- σ?α?α?α?α （腫瘤壞死因子 -α ）[24]。由于星形膠質細胞分泌的多種神經遞質幾乎圍繞所有突觸以刺激星形膠質細胞，導致 Ca²⁺ 瞬變或 Ca²⁺ 波的傳播。除此之外，星形膠質細胞還是神經電路的關鍵參與者，指導不同類型的神經元之間突觸的形成。星形膠質細胞調節神經元網絡的另一種方法是調節細胞外 K⁺ 水平。細胞外K⁺ 濃度的升高增加了神經元的膜電位，同時也增強了神經元網絡激發。星形膠質細胞 Ca²⁺ 信號傳導激活星形膠質細胞 Na⁺/K⁺ -ATP酶，導致 K⁺ 攝取和細胞外 K⁺ 濃度降低，從而降低了神經元興奮性輸入的頻率，同時也減少了突觸衰竭。

3 炎癥與氧化應激

神經炎癥是中樞神經系統的先天免疫反應，它與癲癇相輔相成[25-26]，許多臨床和實驗研究表明，腦部炎癥是癲癇發生的重要和常見機制。一般認為，癲癇引起了小膠質細胞的激活從而釋放炎癥因子而促進癲癇的發生。近年來國內外研究發現，小膠質細胞和星形膠質細胞是神經系統中參與癲癇發病機制的主要炎癥細胞[27-28]，小膠質細胞已被證明可以調節癲癇大腦中的神經發生，它破壞了中樞神經系統的穩態，導致突觸密度降低、中樞神經元變性和星形膠質細胞的大量增殖[29]。但令人驚訝的是，人們對星形膠質細胞是否參與調節以及如何調節癲癇大腦中的神經發生知之甚少[30]。星形膠質細胞因具有星形形態而得名，其圍繞神經元和突觸，對維持體內平衡發揮關鍵作用，有助于疤痕和組織修復[31]癲癇發作產生神經元損傷，釋放ATP、谷氨酸和活性氧，導致星形膠質細胞的激活，通過 NF-κB 信號通路上調導致星形膠質細胞中促炎因子的釋放[32]，引發下游炎癥介質的級聯。因此，癲癇發作和炎癥介質形成惡性循環，相互加強[33]

促炎因子的釋放嚴重影響星形膠質細胞的功能。IL-1β、IL-6、TNF- σ?α∝ 等的存在使星形膠質細胞對谷氨酸攝取減少，導致腦中谷氨酸水平增加[34]。腦中高水平谷氨酸的存在和突觸后神經元中谷氨酸受體的活性增強導致腦神經元過度興奮而產生興奮毒性。一些數據也表明，星形膠質細胞介導的炎癥介質與癲癇發生和認知障礙有關。VIZUETE等人[35]在使用地塞米松治療毛果蕓香堿癲癇模型大鼠時發現，海馬炎癥和認知缺陷可以使用特定的抗炎藥物來挽救。

神經炎癥和氧化應激反應錯綜復雜地聯系在一起。大腦特別容易受到氧化應激引起的損傷，并且在各種癲癇類型中發現氧化應激生物標志物的增加[36]。星形膠質細胞能夠產生抗氧化劑谷胱甘肽，這是大腦的主要抗氧化防御機制，可以在癲癇發生期間拯救線粒體功能。盡管抗氧化劑已被建議并嘗試用于治療癲癇[37]，但直到最近才認識到氧化應激在癲癇持續狀態中的關鍵作用。NADPH氧化酶是癲癇持續狀態等腦損傷后活性氧的主要生產者，而活性氧的過量產生會導致脂質過氧化、DNA損傷、酶抑制和線粒體損傷，最終導致神經元損傷和癲癇的發展[38-39] 。

4星形膠質細胞與血腦屏障

血腦屏障（blood-brainbarrier，BBB）作為物理屏障，保護大腦免受毒素、不良代謝物和離子的侵害[40]。包括星形膠質細胞在內的膠質細胞是維持BBB功能的關鍵支撐者[41]。完整的BBB可防止許多大分子和免疫細胞進入大腦，在發生癲癇后，這種情況發生了巨大變化：除BBB發生改變之外，這種損傷導致白蛋白外滲和白細胞從血液滲入腦實質，誘導或促進癲癇發生，最終導致自發性復發性癲癇發作[42]。YANG等[43]通過癲癇小鼠模型發現，小鼠海馬體內緊密連接蛋白的水平降低，增加了BBB滲漏，加重了癲癇發作的嚴重程度。此外，通過制備毛果蕓香堿的癲癇小鼠還發現，患有癲癇疾病的小鼠腦中會有 IL-1β 和TNF- σ?α?α?α?α 等炎癥介質的產生，從而破壞緊密連接蛋白和BBB的完整性。說明星形膠質細胞通過促進神經炎癥來破壞癲癇腦中的BBB。BBB誘導的神經功能障礙相關的關鍵信號通路是TGF- ?β 炎癥通路，當BBB功能受損時，血清白蛋白外滲到大腦中激活星形膠質細胞，在癲癇發作后減輕白蛋白外滲可以減少腦損傷并減緩癲癇的發展。根據此炎癥通路，使用阻斷TGF- _?β 的特定小分子的阻斷劑和血管緊張素拮抗劑氯沙坦可以減少BBB滲透并阻斷癲癇發生[44]。研究人員也通過動物模擬BBB漏血時發現，BBB障礙誘導了星形膠質細胞TGF- ?β 的信號傳導，并出現了包括癲癇在內的衰老的腦表型。對星形膠質細胞TGF- ?β 受體進行條件性敲除，或給予具有抑制TGF- ?{β 信號傳導藥物進行治療時發現，星形膠質細胞中TGF- ?{?||?|| 表達量的降低可逆轉病情[44]。所以，由白蛋白介導的星形膠質細胞通過TGF- _?β 受體信號的傳導參與BBB功能障礙，降低癲癇發作閾值并參與癲癇發作[45]。然而，癲癇發作誘導的BBB破壞并不一定與藥物對大腦的滲透增強有關，也不一定是BBB對鉀和質子等小離子的游離通透性的增加，最有可能是作為保護大腦免受藥物毒性的“第二道防御”機制。

BBB是癲癇發生的一個重要因素，BBB功能障礙在星形膠質細胞功能障礙、神經炎癥、神經興奮性增加、癲癇發作閾值降低、興奮性突觸發生、可塑性受損和癲癇發生中起作用。星形膠質細胞通過誘導炎癥來使BBB功能發生障礙，當抗癲癇藥物發生耐藥性時，特定的抗炎藥可以控制癲癇發作[45]。了解癲癇發作和癲癇反應的復雜BBB改變可以發現新的治療干預，以防止癲癇發生和腦損傷其他有害后遺癥的發展[42]

5星形膠質細胞與間隙連接

在癲癇的初始階段，癲癇會隨著每次發作而加劇，這種惡化背后的機制仍有待解決。星形膠質細胞能夠控制神經元興奮性和信息處理能力，這種控制是通過調節細胞外各種離子水平來實現的。間隙連接（gap junction，GJ）在神經元網絡中起著關鍵作用，通過GJ的星形膠質細胞網絡允許這些離子形成廣泛或者狹窄的分布，這具體取決于GJ的開放。星形膠質細胞通過GJ鏈接大量偶聯，允許它們從神經元活性位點重新分配升高的 K⁺ 和遞質濃度，故GJ通信增強是癲癇發作產生和維持機制的基礎。當星形膠質細胞解耦時， K⁺ 的清除受到阻礙，細胞外 K⁺ 的過度積累導致神經元的過度興奮。而導致GJ解耦的一個重要變化因素是星形膠質細胞中的 pH 值變化，它會阻礙 K⁺ 清除從而加劇癲癇[46]。解耦的GJ導致連接蛋白半通道的活性增加，從而引發大腦生理變化[47]。連接蛋白（connexin， Cx ）是由21種蛋白質亞型組成的，它們存在于神經元和神經膠質細胞中。Cx形成半通道（連接子）和通道（間隙連接-電突觸），允許神經元和星形膠質細胞發揮功能作用和進行代謝耦合。在病理狀態下 Cx 增加了半通道和通道的打開概率，使膠質遞質釋放，維持病理狀態下的炎癥過程并加劇癲癇的發作和產生[48]

因此，我們應探索具有抑制 Cx 半通道活性和增強星形膠質細胞GJ形成能力的候選藥物[47]，以預防癲癇發生和控制癲癇。盡管目前實驗數據顯示GJ組織對癲癇存在抑制作用，但非特異性仍然存在，并且出現了各種副作用，這限制了其在臨床實踐中的治療潛力。無論如何，基于 Cx 相關GJ抗癲癇藥物的開發將為治療癲癇提供新的治療途徑[49]

6 小結與展望

現如今許多患者對抗癲癇藥物產生了耐藥性，而目前的治療幾乎都針對神經元機制，我們將重點放在非神經元標靶上一一星形膠質細胞。星形膠質細胞是離子濃度的主要參與者，參與大腦中 Ca²⁺ 和K⁺ 濃度的調節，同時也是谷氨酸、GABA和 pH 值的調節劑。星形膠質細胞在大腦中起著雙重作用。一方面，它們是活躍神經元的信號伙伴，比如可以控制突觸傳遞及其突觸可塑性。另一方面，它們能實現各種穩態功能，比如清除谷氨酸和釋放神經元 K⁺ 。盡管如此，星形膠質細胞能否作為癲癇發作的起始細胞和相關機制仍在爭論中。癲癇發病的機制十分復雜，線粒體代謝障礙、神經炎癥、血腦屏障障礙、突觸可塑性改變等均會導致星形膠質細胞功能異常，進而干擾正常神經網絡功能。以星形膠質細胞為靶點的藥物現已取得一定的成果，這表明改善星形膠質細胞的功能對于癲癇患者的治療是有益的，其有希望成為開發抗癲癇藥物的新靶點。在當前精準醫學的背景下，闡述清楚星形膠質細胞對癲癇發病機制的貢獻，可以根據星形膠質細胞使用特定的藥物干預或者預防癲癇的發生、改善癲癇患者的預后，也有助于對臨床治療癲癇患者提供新的見解和新型治理手段，為癲癇基礎研究提供新的研究方向。

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（收稿日期：2025-04-17 修回日期：2025-05-19）（編輯：王琳葵潘明志）