NF- ??κB 信號通路在急性肺損傷中的作用及中藥干預研究進展

中圖分類號 R85 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（05）10-177-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.05.10.

Research progress on the role NF- κB signaling pathway in acute lung injury and TCM intervention

LIU Fuli1，BA Yuanming2（1. ； 2. Dept. ）

ABSTRACT Acute lung injury （ALI） is a common clinical inflammatory respiratory emergency with high morbidity and mortality，for which there is no effective and safe therapeutic drug. Nuclear factor- κB （NF- κB ），as a classic inflammatory signaling pathway，can interact with upstream and downstream regulatory factors such as Toll-like receptor 4（TLR4），mitogenactivated protein kinase （MAPK）， nucleotide-binding domain leucine-rich repeat and pyrin domain-containing receptor 3 （NLRP3），high mobility group box-1 protein 1 （HMGB1），to jointly affect ALI. This review summarizes the latest research findings in recent years regarding the treatment ALI through traditional medicine（TCM）interventions targeting NF- κB signaling pathways. It has been found that a variety TCM monomers （danshensu methyl ester，salidroside total glycosides， berberine，Codonopsis pilosula polysaccharides，ursolic acid，chrysophanol，and polyphenols from longan seed kernels，etc.）and compound formulas（Resolving-dampness and defeating-toxins formula，Jinyin qingre oral liquid，Xuebijing injection，Combined treatment lung and intestine，Huangqi baihe decoction，etc.） can modulate NF- κB signaling pathway，and can prevent and control ALI by inhibiting inflammation，improving oxidative stress，reducing apoptosis and modulating the intestinal flora in a multi-pathway manner.

KEYWORDS NF- σ_?κB signaling pathway；acute lung injury；traditional medicine；mechanism

急性肺損傷（acute lung injury，ALI）是臨床上常見的危及生命的肺部疾病之一，發病率及死亡率高[1]，對患者的生命健康造成了嚴重的威脅，且目前缺乏較為安全有效的藥物治療手段。ALI發病機制復雜，主要與嚴重的肺部或全身的急性炎癥反應有關。核因子 κB （nuclear factor- σ_κB ，NF- σ_κB ）信號通路作為一條經典的炎癥信號通路，在ALI 的發生發展中起著重要作用，主要參與介導炎癥反應、細胞凋亡、氧化應激以及腸道微生物穩態等環節，并與多條信號通路相互作用，影響炎癥、免疫應答等過程[2]。研究表明，ALI 的發病過程主要涉及 NF- κB 、Toll 樣受體 4（Toll-like receptor 4，TLR4）、絲裂原激活的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，

MAPK）、核苷酸結合結構域富含亮氨酸重復序列和含熱蛋白結構域受體 3（nucleotide-binding domain leucine-rich repeat and pyrin domain-containing receptor 3，NLRP3）和高遷移率族蛋白 1B（high mobility group box-1protein，HMGB1）信號通路等，其中調節NF- κB 相關信號通路的傳導可有效防治 ALI^[3-5] 。中醫雖無ALI 病名的相關記載，但根據其臨床表現，可將其歸屬于“喘證”“肺熱”“暴喘”等范疇。近年來，中醫界對ALI的病因病機尚未形成統一的認識，但普遍認為其病理要素涉及“熱”“毒”“濕”“痰”“瘀”“虛”等，基本病機可概括為“肺失宣降，肺氣郁閉”[6]。中藥具有多成分、多靶點、多環節、多途徑的作用特點，可通過調控NF- ??κB 信號通路，發揮抗炎、抗凋亡、減輕氧化應激損傷等作用，有效緩解ALI。本文通過整理總結近幾年的相關文獻，從NF- κB 與ALI病理機制之間的關系入手，探索中藥單體和復方調控NF- σ_κB 相關信號通路干預ALI的研究進展，旨在為ALI的治療提供參考。

1 NF-κB 概述

NF-κB 是B淋巴細胞中的二聚體轉錄因子，由受體和受體近端信號銜接蛋白核因子 κB 抑制因子（inhibitor-κbinding，IκB）激酶復合物、IκB 蛋白和 二聚體構成[2]。靜息狀態下，位于細胞質的NF- κB 與 IκB 結合，其活性處于抑制失活狀態。當細胞受到促炎性細胞因子、脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）等各種胞內外刺激后，IκB 激酶被激活，從而導致 IκB 蛋白磷酸化、泛素化，隨后 IκB 蛋白被降解，NF- κB 二聚體得到釋放，在此過程中， 二聚體通過各種翻譯后的修飾作用被進一步激活，并轉移到細胞核中，結合特定的DNA序列，從而促進靶基因的轉錄，釋放白細胞介素2（interleukin-2，IL-2）、腫瘤壞死因子 α （tumor necrosis factor- α?αα ，TNF- α ）、IL-6、IL-1β等炎癥因子，參與介導炎癥反應、免疫反應、氧化應激及細胞凋亡等生物過程[7―8]。當機體受到刺激時， NF-κB 信號通路被激活，可誘導促炎性細胞因子基因的表達，這些促炎性細胞因子通過自分泌方式進一步激活NF- σ_κB 信號級聯反應，形成正反饋循環，持續放大炎癥反應，從而導致ALI 等多種炎癥性疾病的發生發展[8]。

2 NF- ?κ_κκκκ 對ALI的影響

2.1 誘導炎癥反應

NF- κB 作為上游轉錄調控因子，在機體受到刺激時，經由經典或非經典途徑激活后，上調NLRP3轉錄水平，誘導NLRP3 炎癥小體聚集，致使胱天蛋白酶（cas‐pase）激活，TNF- α_?αααα_?βαα_?βαα_?ββαα_?βββα 、IL-6、IL-5 等促炎性細胞因子過度分泌，使大量炎癥細胞浸潤聚集，暴發炎癥級聯反應，損傷肺泡上皮-肺毛細血管內皮之間的屏障，從而增加血管通透性，引發富含蛋白的液體滲出，導致肺水腫及肺泡氣體交換功能障礙，引發或加重ALI[1]。而阻斷NF- κB 的激活可以抑制炎癥細胞因子的表達，顯著減輕肺部的炎癥反應，發揮抗ALI作用[9]。

2.2 促進細胞凋亡

除了炎癥細胞的過度活化和募集于肺組織外，ALI的發病機制還涉及多種形式的細胞死亡，如細胞凋亡等。細胞凋亡誘發的肺泡上皮細胞、肺泡內皮細胞損傷和死亡被認為在ALI發病過程中起著關鍵作用，而炎癥細胞凋亡和隨后的清除是炎癥消退的重要步驟[7，10]。細胞凋亡是一種常見的程序性細胞死亡方式，可由DNA損傷、活性氧（reactive oxygen species，ROS）暴露和內質網應激等多種刺激觸發激活，最終通過caspase級聯反應執行細胞死亡程序[11―12]。在ALI 中， 能夠通過激活不同的目標靶基因，調節凋亡相關信號通路，參與調控細胞凋亡過程[2]。NF- κB 的過度激活可能導致肺細胞凋亡增加，從而加重ALI。

2.3 增強氧化應激

在ALI的發展過程中，氧化應激也起著重要作用[1]。生理情況下，超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶和血紅素加氧酶1等細胞中的蛋白質能夠清除ROS，發揮抗氧化作用。而當機體受到各種肺內外危險因素的刺激時，過量的ROS 累積，超過內源性抗氧化系統的清除能力，就會引發氧化應激反應，導致肺水腫和肺擴張。此外，ROS 還可損害肺泡和肺血管內皮細胞，損傷微血管屏障并加重肺水腫，從而引發ALI的發生與進展[13]。細胞內存在多種ROS生成途徑，其中多個來源受NF- σ_κB 信號通路的影響，NF- κB 能刺激促ROS生成酶生成，增強氧化應激，引發或加重ALI。

2.4 引發腸道菌群失衡

近年來研究發現，腸道菌群失調在ALI的發病中扮演著重要角色，調節腸道菌群可減少炎癥因子的釋放，起到肺保護作用，從而抑制ALI 的病情惡化[14]。在感染等應激狀態下，腸道的屏障功能受到破壞，使大量的細菌和內毒素經過血液和淋巴循環，造成腸源性內毒素血癥和菌群易位至肺部，并引發炎癥反應、免疫反應和氧化應激，激活ALI 過程中的炎癥級聯反應[15]。TLR 作為先天免疫系統中一類重要的模式識別受體，可在腸道上皮屏障受損時被激活，一旦肺泡毛細血管內皮細胞和肺泡上皮細胞中的TLR 被激活，TLR4 信號通路下游的NF- κB 信號通路就會進一步激活，致使炎癥基因的表達上調，從而介導免疫應答和氧化應激，觸發或加劇肺細胞內的信號級聯反應[15―16]。此與中醫“肺與大腸互為表里”理論不謀而合，印證了ALI胃腸腑實、肺腸同病的科學性[17]。

3 中藥調控NF- κ_κB 相關信號通路干預ALI 的作用機制

3.1 中藥單體

3.1.1 酚酸類

丹參素甲酯是從丹參中分離出的一種酚酸類化合物，研究發現，丹參素甲酯在體內外均可通過抑制TLR4/NF- σ_κB 信號通路發揮抗炎與抗氧化應激作用，從而改善ALI[18]。阿魏酸是一種存在于中藥阿魏、川芎、當歸中的酚酸類化合物，研究發現，阿魏酸可減輕LPS 誘導ALI小鼠的肺組織病理變化，顯著減少小鼠支氣管肺泡灌洗液中的促炎性細胞因子水平，其作用機制與抑制TLR4/NF- σ_κB 信號通路、減輕炎癥反應有關[19]。綜上，丹參素甲酯、阿魏酸等酚酸類化合物可通過抑制TLR4/NF- σ_κB 信號通路來減輕炎癥反應，抑制氧化應激，改善肺水腫及肺組織病理損傷。

3.1.2 苷類

紅景天總苷是從景天科植物紅景天中提取的一種苯乙醇苷類化合物，Jia 等[20]研究顯示，紅景天總苷可降低LPS誘導ALI小鼠血清中IL-6、IL-1β和TNF- α?α∝ 水平，減少肺組織中髓過氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）、總超氧化物歧化酶、還原性谷胱甘肽和丙二醛（malondial-dehyde，MDA）的含量，阻斷 TLR4/NF- κB 信號通路，緩解ALI。連翹酯苷A是一種從連翹中提取的苯乙醇苷類化合物，可通過抑制TLR4/MAPK/NF- σ_κB 信號通路來減輕LPS 誘導ALI 小鼠肺和結腸的炎癥以及上皮屏障損傷[21]。柚皮苷是一種常見的黃酮類化合物，能夠減少小鼠外周血中白細胞和中性粒細胞的數量，抑制MAPKNF- κB 信號通路，發揮抗氧化應激及抗炎作用，從而緩解ALI[22]。綜上，紅景天總苷、連翹酯苷A、柚皮苷等苷類化合物可通過抑制TLR4/NF- κB 、MAPK/NF- κB 信號通路，減輕炎癥反應和氧化應激，改善ALI。

3.1.3 生物堿類

小檗堿是一種從黃連中提取的季銨生物堿，研究發現，小檗堿能夠減輕急性呼吸窘迫綜合征小鼠肺損傷，顯著降低支氣管肺泡灌洗液和血清中的促炎性細胞因子水平；結合分子對接模擬證實，小檗堿可與TLR4 結合，提示小檗堿對LPS誘導急性呼吸窘迫綜合征小鼠的肺保護作用可能與其抑制TLR4/NF- κB 信號通路有關[23]。辣椒素是辣椒中含有的一種極其辛辣的香草酰胺類生物堿，研究表明，辣椒素可預防小鼠免受LPS 誘導的ALI 侵害，減輕小鼠肺損傷，降低MPO 活性、MDA含量和促炎癥細胞因子水平，其作用機制與下調HMGB1/NF- σ_κB 信號通路，抑制氧化應激、炎癥反應、肺組織細胞凋亡有關[24]。綜上，小檗堿、辣椒素等生物堿類化合物可通過減輕炎癥反應、抗氧化應激、減少細胞凋亡，抑制TLR4/NF- κB 、HMGB1/NF- κB 信號通路來改善ALI的病理損傷及炎癥反應。

3.1.4 多糖類

黨參多糖是從黨參中提取的一種多糖類物質，研究發現，黨參多糖可通過抑制MAPK/NF- κB 信號通路，減輕ALI 模型小鼠肺組織病理損傷，降低炎癥因子水平，改善肺功能[25]。黃精多糖是從黃精等植物中提取的一種多糖化合物，在小鼠巨噬細胞RAW264.7中，黃精多糖預處理可顯著逆轉TNF- α 、IL-1β、IL-6 表達的上調、TLR4/MAPK/NF- σ_κB 信號通路的激活和LPS誘導的NF-κB 易位到細胞核，抑制巨噬細胞M1 表型極化并促進M2 表型極化，從而發揮抗炎作用[26]。靈芝多糖是從靈芝菌絲體中提取的一種多糖類物質，研究發現，靈芝多糖可減輕ALI小鼠肺組織損傷，顯著降低肺組織濕/干質量比和肺泡灌洗液中IL-6、IL-1、TNF- α 、NF- ??κB 水平以及肺組織中TLR4蛋白表達水平[27]。綜上，黨參多糖、黃精多糖、靈芝多糖等多糖類化合物可通過抗炎、抗氧化應激、抑制巨噬細胞M1表型極化、促進M2表型極化，抑制MAPK/NF- κB 信號通路來改善ALI 的病理損傷及炎癥反應。

3.1.5 萜類化合物

熊果酸是一種五環三萜酸類化合物，研究發現，熊果酸能夠抑制 NF-κB/NLRP3 信號通路相關蛋白表達，減少炎癥因子的釋放，從而抑制巨噬細胞的促炎表型激活，改善 ALI^[28] 。丹皮酚是從牡丹皮中提取的一種單萜酚類化合物，體內外研究發現，丹皮酚可通過抑制HMGB1/NF- σ_κB 信號通路，減輕LPS 誘導ALI 大鼠的肺組織病理變化及炎癥細胞浸潤，顯著提高ALI大鼠的存活率[3]。綜上，熊果酸、丹皮酚等萜類化合物可通過抑制NF-κB/NLRP3、HMGB1/NF- κB 信號通路，減輕ALI 的炎癥反應和肺組織病理損傷。

3.1.6 蒽醌類

大黃酚是從大黃中提取的一種蒽醌類物質，研究表明，大黃酚能夠顯著改善LPS誘導的ALI小鼠肺組織病理損傷，提高超氧化物歧化酶水平；在體內外模型中均能下調 NF- κB p65 及其下游信號通路相關蛋白和HMGB1 的表達；組蛋白脫乙酰酶3 敲除可明顯減弱大黃酚的上述調控作用[29]。虎杖苷是從虎杖植物中提取的一種蒽醌類化合物，研究發現，虎杖苷可抑制HMGB1/TLR4/NF- κB 信號通路，減輕膿毒癥ALI 大鼠的肺水腫、肺損傷、氧化應激反應、炎癥細胞浸潤，改善肺組織病理狀態[30]。綜上，大黃酚、虎杖苷等蒽醌類化合物可通過減輕炎癥反應、氧化應激，抑制HMGB1/NF-κB 信號通路發揮對ALI的保護作用。

3.1.7 多酚類

龍眼核多酚是龍眼中的一種多酚類化合物，研究表明，龍眼核多酚可抑制HMGB1/NF- κB 信號通路，減輕LPS誘導ALI小鼠的炎癥反應、氧化應激，改善肺組織病理狀態[31]。姜黃素是一種從姜科植物姜黃等的根莖中提取的酸性多酚類物質，研究表明，姜黃素可提高巨噬細胞RAW264.7 及小鼠模型中高線粒體膜電位，阻斷TLR4/NF- κB 信號通路，抑制細胞凋亡，發揮抗ALI 作用；此外，姜黃素還可以通過抑制HMGB1/NF- κB 信號通路減輕LPS誘導ALI大鼠的肺組織病理損傷，降低肺濕/干質量比和支氣管肺泡灌洗液中MPO、MDA、IL-6、TNF- α_?α∝ 水平，發揮抗炎及抗氧化應激作用[32―33]。綜上，龍眼核多酚、姜黃素等多酚類化合物可通過減輕炎癥反應、細胞凋亡、氧化應激，抑制TLR4/NF- κB 、HMGB1/NF- σ_κB 信號通路達到抗ALI的目的。

3.2 中藥復方

3.2.1 清肺化痰、解毒祛濕類

化濕敗毒方具有化濕敗毒、清熱平喘的功效，可保護膿毒癥誘導的ALI大鼠肺組織免受LPS誘導的損傷，并抑制血清中 IL-1β 、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子、 γ 干擾素、TNF- α?α∝ 水平，其作用機制為下調TLR4、NF- κB 的表達，調節炎癥及免疫反應[34]。桑白皮湯具有瀉肺平喘、利水消腫的功效，王月潔[35]通過體內外實驗證實，桑白皮湯可減輕LPS 誘導ALI 小鼠的肺泡結構損傷和炎癥細胞浸潤，下調肺組織中IL-1β、IL-6 的表達，其作用機制為抑制HMGB1/NF- κB 信號通路的激活。綜上，化濕敗毒方、桑白皮湯等具有清肺化痰、解毒祛濕功效的中藥復方可抑制 TLR4/NF- κB 、HMGB1/NF- κB 信號通路，通過減輕炎癥反應、抑制巨噬細胞極化改善ALI。

3.2.2 活血化瘀、瀉熱解毒類

血必凈注射液具有活血化瘀、瀉熱解毒的功效，可通過抑制 p38 MAPK/NF-κB/TLR4 信號通路，改善 ALI大鼠的炎癥反應和肺組織損傷[36―37]。金茵清熱口服液具有涼血活血、清熱利濕的功效，可改善LPS 誘導ALI小鼠的肺組織學改變，其作用機制與抑制NF-κB/NLRP3信號通路、減輕炎癥反應有關[38―39]。清肺活血湯具有清肺化痰、解毒活血的功效，可通過抑制TLR4/NF- σ_?κB 介導的炎癥反應發揮對ALI 小鼠肺組織的保護作用[40]。綜上，血必凈注射液、金茵清熱口服液、清肺活血湯等具有活血解毒功效的中藥復方制劑可通過抑制TLR4/NF-κB、MAPK/NF- κB 、NF- κB. /NLRP3 信號通路，緩解炎癥反應、細胞凋亡等有效防治ALI。

3.2.3 宣降肺氣、通利腸腑類

肺腸合治方劑（大承氣湯 + 麻黃湯）具有宣降肺氣、通利腸腑的功效[41]。研究顯示，肺腸合治法可減輕ALI小鼠肺泡巨噬細胞F4/80 的表達，降低血清中炎癥因子含量及肺組織中p-NF- κB p65、NLRP3 等蛋白的表達水平，通過下調NF-κB/NLRP3 的表達來抑制肺泡巨噬細胞活化，減少炎癥因子的活化和釋放，對ALI 具有較好的療效[41―42]。由此可見，由大承氣湯加減化裁而來的具有宣肺通腑功效的中藥復方肺腸合治方劑可通過抑制NF-κB/NLRP3 信號通路，減輕炎癥反應，抑制肺泡巨噬細胞極化，從而發揮對ALI的改善作用。

3.2.4 益氣扶正、養陰固肺類

固本清肺湯、黃芪百合湯均具有益氣扶正、養陰固肺的功效，研究顯示，兩方均能顯著降低LPS 誘導ALI小鼠的炎癥反應，減少氧化產物的產生，增加抗氧化酶的活性，降低肺組織損傷程度，其作用機制與抑制TLR4NF- ??κB 信號通路有關[43―44]。

4 結語與展望

ALI 是一種較為常見的呼吸系統急危重癥，鑒于ALI的高發病率和病死率，尋找新的、有效的治療藥物具有重要意義。過度的肺部炎癥反應是ALI 發病的核心環節， 作為一條經典的炎癥通路，被認為是ALI發生發展過程中的重要靶點。多種具有抗炎活性和肺保護作用的天然產物均可用于治療ALI。既往相關綜述文獻側重于從炎癥、氧化應激、肺泡液清除受損、凝血功能障礙等生物學過程探討NF- κB 信號通路對ALI 的影響及其中醫藥作用機制，因此本文通過綜述近幾年中藥單體及中藥復方干預NF- κB 相關信號通路治療ALI 的最新研究成果，發現多種酚酸類（丹參素甲酯等）、苷類（紅景天總苷等）、生物堿類（小檗堿等）、多糖類（黨參多糖等）、萜類（熊果酸等）、蒽醌類（大黃酚等）、多酚類（龍眼核多酚等）中藥單體以及多種具有清熱解毒、清肺化痰、活血化瘀、宣肺通腑、益氣扶正功效的中藥復方（化濕敗毒方、血必凈注射液、肺腸合治方劑等）均能夠通過抑 制 TLR4/NF- κB 、MAPK/NF- κB 、NF- κB/NLRP3、HMGB1/NF- σ_?κB 等關鍵信號通路，除了減輕炎癥反應、改善氧化應激之外，還可作用于腸道菌群、細胞凋亡等新靶點、新途徑，從而緩解ALI的肺組織病理改變、肺水腫及炎癥細胞浸潤，為ALI發病及治療新靶點的發現與探索提供了一定的科學依據。

此外，中藥干預NF- κB 相關信號通路改善ALI的研究尚存在一定的局限性及挑戰： （1）NF-κB 作為關鍵信號分子，是諸多炎癥通路的樞紐，其上下游均含有大量信號基因，本次綜述只列舉了近幾年來相對關鍵且研究較多的信號通路及生物學過程進行綜述。后期還需繼續探索NF- σ_κB 相關的其他信號通路，闡明其具體是如何參與ALI發病的病理生理學過程，以全面總結NF- κB 相關信號通路在ALI 中的作用機制。（2）中醫藥通過NF-κB 干預ALI的研究多局限于基礎實驗水平，且以體內實驗為主，臨床試驗少。未來應多開展多中心、大樣本的臨床試驗，以提升研究的證據等級。（3）該類研究的效應指標多局限于對炎癥因子和相關血清生化指標的檢測，缺乏作用機制和完整證據鏈的梳理、整合，且關于中醫藥對該生物過程的系統分析較少，故未來應注重NF- σ_κB 相關信號通路調控ALI 的全鏈條中醫藥治療的實驗設計，并結合中醫藥相關理論進行系統歸納。

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（編輯：鄒麗娟）