活性維生素D及其類似物治療女性絕經后骨質疏松的經濟性

中圖分類號 R956 文獻標志碼 A 文章編號 00-0408（05）0-09-07

DOI 0.609/j.issn.00-0408.05.0.0

Cost-effectiveness of vitamin D analogue for postmenopausal osteoporosis in women

GUAN Haijing1，XU Yanan1， 2，ZHAO Zhigang1，FAN Changsheng3（1. Dept. of Pharmacy，Beijing Tiantan Hospital，Capital Medical University，Beijing ，China；2. School of Pharmaceutical Sciences，Capital Medical University，Beijing ，China；3. Beijing Medical and Health Economic Research Association， Beijing ，China）

ABSTRACT OBJECTIVE To evaluate the cost-effectiveness of vitamin D analogue for postmenopausal osteoporotic women in China. METHODS A Markov microsimulation model was developed to analyze the clinical and economic outcomes of eldecalcitol， alfacalcidol and calcitriol for postmenopausal osteoporosis from the healthcare system perspective in China. The clinical parameters required for the model were derived from network meta-analysis，while cost and utility data were primarily obtained from the literature. The cycle length was 1 year ，the time horizon was life time，and the willingness-to-pay threshold was 0.5 times the gross domestic product per capita in China in 2023（44 679 yuan/QALY）. Model uncertainty was tested with one-way sensitivity analysis， probabilistic sensitivity analysis， and scenario analysis. RESULTS The quality-adjusted life years （QALYs） for eldecalcitol were calculated to be 12.03 QALYs，which were higher than those for alfacalcidol（11.94 QALYs）and calcitriol（11.92 QALYs）. Meanwhile，the direct medical cost associated with eldecalcitol treatment amounted to 38 805 yuan，which was lower than that of alfacalcidol（45 173 yuan）and calcitriol（45 821 yuan）. The results of the one-way sensitivity analysis showed that the risk ratio of hip fracture and vertebral fracture had a significant impact on the result. The probabilistic sensitivity analysis and scenario analysis showed the robustness of the findings from the base-case analysis. CONCLUSIONS Compared with alfacalcidol and calcitriol，eldecalcitol is likely to be a cost-effective treatment for postmenopausal osteoporotic women in China.

KEYWORDS postmenopausal osteoporosis；vitamin D analogue；alfacalcidol；calcitriol；eldecalcitol；cost-effectiveness

骨質疏松是全球范圍內影響公眾健康的主要問題之一。骨質疏松及骨質疏松相關骨折的發生率隨年齡的上升而增加，尤其是絕經后女性。據估計，中國50歲以上女性中，超 40% 會發生骨質疏松性骨折，其中，椎骨、髖部、腕部為骨質疏松性骨折的主要發生部位，會降低患者的生活質量，增加患者家庭的經濟負擔[1]。根據《原發性骨質疏松癥診療指南（2022）》，預計至2035 年，我國用于主要骨質疏松性骨折（椎體、髖部、腕部）的醫療費用將達1 320億元；而至2050年，該部分醫療支出將攀升至1 630 億元[2]?？梢?，在人口老齡化加劇的背景下，骨質疏松性骨折將對中國醫療衛生系統的可持續性帶來嚴峻挑戰。

活性維生素D及其類似物，如阿法骨化醇、骨化三醇和艾地骨化醇，是中國臨床常用的抗骨質疏松藥物，并被《原發性骨質疏松癥診療指南（2022）》推薦用于骨質疏松的治療。這3 種藥物均納入了2024 年版的國家醫保藥品目錄。但是，目前已發表的骨質疏松藥物經濟學評價中[3―7]，尚未見有針對活性維生素D及其類似物的經濟性評價。因此，本研究通過分析這3種活性維生素D及其類似物治療女性絕經后骨質疏松的經濟性，旨在為促進臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究設計

遵循國際骨質疏松癥基金會美國分會和歐洲骨質疏松、骨關節炎及肌肉骨骼疾病臨床與經濟學會的建議[8]，本研究從中國醫療衛生系統角度，采用Markov 微觀模擬模型[9―10]評估阿法骨化醇、骨化三醇和艾地骨化醇治療女性絕經后骨質疏松的經濟性。根據在中國開展的一項艾地骨化醇Ⅲ期臨床試驗[11]，假設模型目標人群的平均年齡為65歲，患者無髖部、椎骨、腕部骨折史。模擬時限為患者終身，循環周期為1年。主要結局指標包括直接醫療費用、質量調整生命年（quality-adjustedlife years，QALYs）、增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratios，ICER）。根據《中國藥物經濟學評價指南 2020? ，QALYs和費用均采用 5% 的貼現率[12]。

與既往研究[9]類似，本研究的Markov模型結構包括8 個狀態：健康、腕部骨折、髖部骨折、椎骨骨折、髖部骨折后、椎骨骨折后、其他骨折、死亡（圖1），其中，“其他骨折”指肋骨、肱骨、脛骨、腓骨、鎖骨、肩胛骨和胸骨等部位的骨折。假設所有目標患者均以健康狀態進入模型，并以一定的轉移概率在各個狀態之間變換。腕部骨折和其他骨折可以恢復到健康狀態，但髖部骨折和椎骨骨折僅可以轉移到相應的骨折后狀態或死亡[9]。模型將記錄每個患者身體不同部位骨折的發生次數。假設患者髖部骨折最多發生 2 次，其余部位骨折發生次數不限[8]。

圖1 Markov模型結構

a：所有狀態均可到達死亡狀態。

1.2 臨床效果

由于目前沒有臨床試驗同時報道阿法骨化醇、骨化三醇和艾地骨化醇治療女性絕經后骨質疏松的療效數據，因此，本研究采用網狀Meta分析獲取模型所需的臨床參數。

系統檢索 PubMed、Embase、Cochrane Central Register of Controlled Trials、中國知網、維普網、萬方數據等中英文數據庫，檢索時間從建庫至2024年2月。文獻的納入標準包括：（1）研究類型為隨機對照研究；（2）研究對象為絕經后骨質疏松女性；（3）研究內容為活性維生素D及其類似物之間的相互比較，或活性維生素D及其類似物與阿侖膦酸鈉、安慰劑或空白干預的比較；（4）研究匯報了骨折發生人數。文獻的排除標準包括：（1）重要資料不全或重復發表的文獻；（2）會議論文、摘要、綜述、藥代動力學或動物實驗；（3）非中、英文文獻。由2位研究員獨立篩選符合條件的文獻，并根據事先設計好的表格提取數據，如遇分歧與第3位研究員商討決定。

采用Cochrane 偏倚風險評估工具評估納入研究的質量[13]?？紤]到納入臨床試驗中不同部位骨折數據的可獲得性，本研究的臨床結局指標為使用不同藥物的患者椎骨骨折與非椎骨骨折發生率的比值比（OR）及其95% 置信區間（CI）。

1.3 骨折發生率及死亡率

普通人群髖部和椎骨骨折的年發生率來源于一項對中國絕經后女性為期4 年的隨訪研究[14]，腕部和其他部位骨折的發生率分別來自文獻[15－16]，并根據Si等[17]的研究，對腕部骨折發生率進行校正。本研究還獲取了骨質疏松患者相對于普通人群發生骨折的風險[6]，以及骨折后再次發生骨折的風險[18]。患者年齡別死亡率來源于《中國人口和就業統計年鑒（2022）》。根據現有文獻，髖部骨折和椎骨骨折均可能增加死亡風險，髖部骨折和椎骨骨折患者對應的年齡別死亡率從已發表研究中獲取[19]，腕部骨折和其他部位骨折則對死亡率無影響[16]。不同部位及不同年齡段人群骨折發生率及發生風險見表1。

1.4 模型參數

直接醫療成本包括藥品成本、疾病管理成本、骨折治療成本和髖部骨折后長期護理成本。藥品成本從國家藥品談判、國家藥品集采相關文件中獲取，或者來源于藥智網中全市場藥品的平均中標價格。由于阿法骨化醇和骨化三醇均已實施帶量集采，本研究在基礎分析中采用原研藥和集采藥的價格平均值，在情境分析中分別使用原研藥和集采藥的價格進行計算。艾地骨化醇、阿法骨化醇和骨化三醇的日劑量按藥品說明書中的常用劑量或平均劑量計，分別為 0.75，0.50，0.50μg_? 。疾病管理成本包括雙能X線骨密度檢查費、血液檢查費和門診掛號費，其中，X 線骨密度檢查和血液檢查單價均從某三甲醫院中獲取，門診掛號費為市三級醫院的平均值。根據《原發性骨質疏松癥診療指南（2022）》[2]，患者需要每年做1次雙能骨密度X線檢查；血液檢查次數根據藥品說明書確定；門診就診頻率經咨詢臨床專家后設為每月1次。髖部骨折、椎骨骨折和腕部骨折的年治療成本來源于一項包含對中國骨折患者醫療費用的研究[20]，其他骨折的治療成本來源于另一篇探討中國骨折患者住院費用的研究[21]。髖部骨折后長期照護成本也從已發表的中國患者研究[17]中獲取。所有費用均使用醫療居民消費價格指數校正至2023年。

表1 不同部位及不同年齡段人群骨折發生率及發生風險

a：普通人群每10萬人的骨折發生人數。

患者年齡別效用值來源于一項基于中國人群的五水平五維健康量表（EQ-5D-5L）的常模研究[22]。骨折對效用值的影響從文獻[23]中獲取，并假設髖部骨折和椎骨骨折當年和后續年份的健康效用值會有不同程度的改變，而腕部骨折和其他骨折僅影響骨折當年的效用值。

模型關鍵參數見表2。

1.5 基礎分析

在基礎分析中，本研究結合不同狀態之間的轉移概率，模擬100 000 例患者分別進入模型后的醫療成本和健康產出，再對這100 000個樣本求均值，即可得到基礎分 析 結 果 。 本 研 究 設 意 愿 支 付（willingness-to-pay，WTP）閾值為中國2023 年人均國內生產總值（GDP）的0.5 倍，即44 679 元/QALY，以此判斷治療方案是否具有經濟性。

1.6 不確定性分析

在單因素敏感性分析中，參數變動范圍根據文獻中報道的 95%CI 或取值范圍確定，若原始文獻未報道，則假設變動范圍是基礎分析數值的 ±50% （主要是成本數據，由于成本數據受地域、醫療機構水平等影響較大，因

表2 模型關鍵參數表

非椎骨骨折：由于其余骨折部位在不同研究之間報道的差異較大，因此本研究將椎骨骨折外的其他所有骨折類型合并為非椎骨骨折進行分析；a：假設變動范圍是 -50%～0;b ：假設變動范圍為 ±50% 。此假設 50% 的變動范圍），結果以凈效益表示的旋風圖呈現。在概率敏感性分析中，從所設定的分布中隨機抽取參數，共模擬10 000 個樣本，每個樣本模擬1 000 次，結果以增量成本-效果散點圖呈現。

考慮到流行病學數據有多個來源、艾地骨化醇與阿法骨化醇有頭對頭臨床試驗、骨質疏松患者個體存在年齡差異、藥品價格有多種計算方法、用藥依從性差異等，本研究設置了7個情境分析。情境一：將普通人群的骨折發生率調整為另一篇文獻[24]報道的發生率。情境二：艾地骨化醇和阿法骨化醇降低骨折發生率的相對效果改用艾地骨化醇和阿法骨化醇頭對頭的臨床試驗分析結果[25]。情境三：阿法骨化醇和骨化三醇的價格改用集采中標平均價格（不考慮原研藥）。情境四：調整模擬患者的起始年齡為70 歲和75 歲。情境五：將普通人群的年齡別效用值調整為另一項中國居民的健康調查結果[26]。情境六：艾地骨化醇、骨化三醇、阿法骨化醇的價格均使用原研藥價格。情境七：對納入患者的用藥依從性進行分析，由于國內尚無活性維生素D及其類似物的用藥依從性數據，因此本研究依據一項日本的相關研究，假設患者的用藥依從性第1 年為 77.5%^[27] ，第3 年為40.6%^[28] 。根據現有骨質疏松藥物經濟學研究[8]，本研究將骨質疏松藥物的用藥時間設為5年，假設依從性在第1 年到第5 年呈線性下降趨勢，治療效果也隨依從性的下降而下降。

2 結果

2.1 網狀Meta分析結果

本研究共納入19項隨機對照試驗[11，25，29―45]納入網狀Meta 分析。在結局指標上，報道椎骨骨折的文獻最多[11，25，29―43，45]，其余骨折部位在不同研究之間報道的差異較大，因此，本研究將椎骨骨折外的其他所有骨折類型合并為非椎骨骨折進行分析。納入文獻的基本特征見表3，偏倚風險評估條形圖見圖2。網狀Meta 分析結果顯示，艾地骨化醇的椎骨和非椎骨骨折發生風險均低于阿法骨化醇和骨化三醇，結果見表2。

表3 網狀Meta分析納入文獻的基本特征

/：文獻未說明；a：表中省略了基礎用藥；b：本研究計算得到；c：試驗組與對照組患者的平均年齡； ① ：椎骨骨折發生率； ② ：非椎骨骨折發生率。

圖2 偏倚風險評估條形圖

2.2 基礎分析結果

成本-效果分析結果（表4）顯示，艾地骨化醇組的QALYs（12.03 QALYs）在3 組中最高，直接成本（38 805元）最低，表明與阿法骨化醇和骨化三醇比較，艾地骨化醇是治療女性絕經后骨質疏松效果更好且成本更低的優勢方案。

表4 基礎分析結果

2.3 不確定性分析結果

單因素敏感性分析結果（圖3）顯示，無論是艾地骨化醇與骨化三醇比較，還是艾地骨化醇與阿法骨化醇比較，髖部骨折和椎骨骨折的RR值對結果的影響均較大。概率敏感性分析結果（圖4）顯示，當WTP閾值為2023年我國0.5 倍人均GDP（44 679 元/QALY）時，所有散點均落在WTP線的下方，表明基礎分析結果穩健。

注：限于篇幅，圖中僅列出對結果影響較大的前15個影響因素；RR：風險比；a：與安慰劑比較；b：骨質疏松患者與普通人群比較。

圖3 單因素敏感性分析旋風圖

情境分析的結果（表5）顯示，與阿法骨化醇或骨化三醇比較，艾地骨化醇的QALYs更高，同時醫療費用更低，具有經濟性優勢，與基礎分析結果一致。

3 討論

本研究對3種活性維生素D及其類似物用于中國女性絕經后骨質疏松的經濟性進行了評價，結果發現，相較于阿法骨化醇和骨化三醇，艾地骨化醇獲得的QALYs最高，同時其直接醫療成本最低，在3種藥物中是經濟性最好的方案；敏感性分析均顯示基礎分析結果穩健。

本研究表明，艾地骨化醇的臨床效果有比阿法骨化醇和骨化三醇更好的趨勢，這可能與艾地骨化醇的藥學特性有關。從化學結構來看，艾地骨化醇在 1α ，25-（OH）₂D₃ 的2β 位引入了3-羥基丙氧基[46]，使得其與維生素D 結合蛋白的結合更加牢固，且其更難被24-羥化酶降解，從而可以產生穩定持久的效果[47]。艾地骨化醇可直接作用于前破骨細胞，促進其從骨髓遷移到血液中，減少破骨細胞的分化和形成，從而抑制骨吸收[48]。艾地骨化醇促進“mini-modeling”骨形成的效力約為骨化三醇的10 倍[49]。艾地骨化醇還可以促進腸道內鈣的主動轉運，增加腸道鈣的吸收；與阿法骨化醇（ （1μg/d） ）比較，艾地骨化醇（ （0.75μg/d） ）的吸收效果更好[50]。根據《原發性骨質疏松癥診療指南（2022）》，常規飲食情況下服用艾地骨化醇，可不服用鈣劑[2]。

圖4 增量-成本效果散點圖

表5 情境分析結果

盡管活性維生素D及其類似物是臨床常用的抗骨質疏松藥物，但此類藥物的經濟學評價證據非常有限。截至目前，僅有幾項關于骨化三醇用于慢性腎臟病繼發甲狀旁腺功能亢進的成本-效果分析[51―53]，尚無活性維生素D及其類似物用于女性絕經后骨質疏松的成本-效果分析。由于絕經后骨質疏松患者人數眾多，且需長期服藥治療，骨質疏松藥物是否合理使用直接關系到健康結果和醫療費用，也關系到衛生資源的優化配置。本研究比較了活性維生素D及其類似物用于絕經后骨質疏松女性的成本-效果，這是對該治療領域經濟評價文獻的重要補充，同時，有助于更好地體現骨質疏松藥物的綜合價值。

本研究存在一定的局限性。首先，目前尚無臨床試驗同時比較艾地骨化醇、阿法骨化醇、骨化三醇的臨床效果，所以本研究只能通過網狀Meta 分析獲取相關數據。單因素敏感性分析、情境分析、概率敏感性分析均表明分析結果是穩健的。其次，限于數據的可獲得性，模型中的部分參數來源于其他人群，但敏感性分析發現這部分參數對結果的影響是比較小的。再次，與生產力損失相關的間接成本沒有考慮在內。然而，衛生決策者和臨床醫生更為關注直接醫療成本，這可能直接影響臨床醫生對治療方案的選擇和醫院預算的可持續性。最后，依從性對長期結局產出和醫療費用的影響是非常復雜的，但由于無相關數據，本研究僅在情景分析中對較低依從性的情形進行了探索，所得結論還需要真實世界數據的進一步驗證。

參考文獻

[ 1 ] SI L，WINZENBERG T M，CHEN M，et al. Screening for osteoporosis in Chinese post-menopausal women：a health economic modelling study[J]. Osteoporos Int，2016，27 （7）：2259-2269.

[ 2 ] 中華醫學會骨質疏松和骨礦鹽疾病分會. 原發性骨質疏 松癥診療指南：2022[J]. 中國全科醫學，2023，26（14）： 1671-1691.

[ 3 ] TIAN L，LUO C，LI Y F，et al. Economic evaluation of four treatment strategies for postmenopausal patients with osteoporosis and a recent fracture in mainland China：a cost-effectiveness analysis[J]. Arch Osteoporos，2023，18 （1）：100.

[ 4 ] CHEN M S，SI L，WINZENBERG T M，et al. Costeffectiveness of raloxifene in the treatment of osteoporosis in Chinese postmenopausal women：impact of medication persistence and adherence[J]. Patient Prefer Adherence， 2016，10：415-423.

[ 5 ] GAO L，MOODIE M，WATTS J J，et al. Costeffectiveness of osteoporosis opportunistic screening using computed tomography in China[J]. Value Health Reg Issues，2023，38：38-44.

[ 6 ] YOU R X，ZHANG Y，WU D B，et al. Cost-effectiveness of zoledronic acid versus oral alendronate for postmeno‐ pausal osteoporotic women in China[J]. Front Pharmacol， 2020，11：456.

[ 7 ] LI N，ZHENG B，LIU M B，et al. Cost-effectiveness of an‐ tiosteoporosis strategies for postmenopausal women with osteoporosis in China[J]. Menopause，2019，26（8）： 906-914.

[ 8 ] HILIGSMANN M，REGINSTER J Y，TOSTESON A A， et al. Recommendations for the conduct of economic evaluations in osteoporosis：outcomes of an experts’con‐ sensus meeting organized by the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis，Osteoar‐ thritis and Musculoskeletal Diseases（ESCEO）and the US branch of the International Osteoporosis Foundation[J]. Osteoporos Int，2019，30（1）：45-57.

[ 9 ] MORI T，CRANDALL C J，GANZ D A. Costeffectiveness of denosumab versus oral alendronate for elderly osteoporotic women in Japan[J]. Osteoporos Int， 2017，28（5）：1733-1744.

[10] J?NSSON B，STR?M O，EISMAN J A，et al. Costeffectiveness of denosumab for the treatment of postmeno‐ pausal osteoporosis[J]. Osteoporos Int，2011，22（3）： 967-982.

[11] JIANG Y，TANG H，MA X L，et al. Eldecalcitol increases bone mineral density in Chinese osteoporotic patients without vitamin D or calcium supplementation[J]. J Bone Miner Metab，2019，37（6）：1036-1047.

[12] 劉國恩. 中國藥物經濟學評價指南2020[M]. ：中國 市場出版社，2020：27.

[13] HIGGINS J P T，THOMAS J，CHANDLER J，et al . Co‐ chrane handbook for systematic reviews of interventions [EB/OL]. [2024-04-20]. https：//training.cochrane.org/ handbook.

[14] BOW C H，CHEUNG E，CHEUNG C L，et al. Ethnic dif‐ ference of clinical vertebral fracture risk[J]. Osteoporos Int，2012，23（3）：879-885.

[15] LOFTHUS C M，FRIHAGEN F，MEYER H E，et al. Epi‐ demiology of distal forearm fractures in Oslo，Norway[J]. Osteoporos Int，2008，19（6）：781-786.

[16] MORI T，CRANDALL C J，GANZ D A. Costeffectiveness of combined oral bisphosphonate therapy and falls prevention exercise for fracture prevention in the USA[J]. Osteoporos Int，2017，28（2）：585-595.

[17] SI L，WINZENBERG T M，JIANG Q，et al. Screening for and treatment of osteoporosis：construction and validation of a state-transition microsimulation cost-effectiveness model[J]. Osteoporos Int，2015，26（5）：1477-1489.

[18] KLOTZBUECHER C M，ROSS P D，LANDSMAN P B， et al. Patients with prior fractures have an increased risk of future fractures：a summary of the literature and statisti‐ cal synthesis[J]. J Bone Miner Res，2000，15（4）：721-739.

[19] CHANG C Y，TANG C H，CHEN K C，et al. The mortality and direct medical costs of osteoporotic fractures among postmenopausal women in Taiwan [J]. Osteoporos Int，2016，27（2）：665-676.

[20] QU B，MA Y，YAN M，et al. The economic burden of frac‐ ture patients with osteoporosis in western China[J]. Osteo‐ poros Int，2014，25（7）：1853-1860.

[21] YANG Y C，DU F，YE W Y，et al. Inpatient cost of treating osteoporotic fractures in mainland China：a descrip‐ tive analysis[J]. Clinicoecon Outcomes Res，2015，7： 205-212.

[22] YANG Z H，BUSSCHBACH J，LIU G，et al. EQ-5D-5L norms for the urban Chinese population in China[J]. Health Qual Life Outcomes，2018，16（1）：210.

[23] HILIGSMANN M，ETHGEN O，RICHY F，et al. Utility values associated with osteoporotic fracture：a systematic review of the literature[J]. Calcif Tissue Int，2008，82（4）： 288-292.

[24] ZHU Y B，XING X，LIU S，et al. Epidemiology of lowenergy wrist，hip，and spine fractures in Chinese popula‐ tions 50 years or older：a national population-based survey [J]. Medicine（Baltimore），2020，99（5）：e18531.

[25] MATSUMOTO T，ITO M，HAYASHI Y，et al. A new ac‐ tive vitamin D3 analog，eldecalcitol，prevents the risk of osteoporotic fractures：a randomized，active comparator， double-blind study[J]. Bone，2011，49（4）：605-612.

[26] SUN S，CHEN J Y，JOHANNESSON M，et al. Population health status in China：EQ-5D results，by age，sex and socio-economic status，from the national health services survey 2008[J]. Qual Life Res，2011，20（3）：309-320.

[27] GORAI I，TANAKA Y，HATTORI S，et al. Assessment of adherence to treatment of postmenopausal osteoporosis with raloxifene and/or alfacalcidol in postmenopausal Japanese women[J]. J Bone Miner Metab，2010，28（2）： 176-184.

[28] KONDO S，KAKIHATA H，NISHIDA Y，et al. The safety and effectiveness profile of eldecalcitol in a prospective， post-marketing observational study in Japanese male pa‐ tients with osteoporosis[J]. J Bone Miner Metab，2019，37 （2）：292-300.

[29] MOCHIZUKI T，YANO K，IKARI K，et al. Two-year ef‐ fectiveness of zoledronic acid with or without eldecalcitol in Japanese patients with osteoporosis：a randomized pro‐ spective study[J]. Osteoporos Sarcopenia，2022，8（2）： 75-79.

[30] SUZUKI T，NAKAMURA Y，KATO H. Efficacy，safety， and compliance of ibandronate treatment for 3 years in postmenopausal Japanese women with primary osteoporo‐ sis[J]. Osteoporos Sarcopenia，2018，4（2）：69-72.

[31] 孟永生，溫利君. 阿法骨化醇治療骨質疏松癥對骨相關 指標的影響[J]. 中國醫藥導刊，2017，19（6）：590-591.

[32] SAKAI A，ITO M，TOMOMITSU T，et al. Efficacy of combined treatment with alendronate（ALN）and eldecal‐ citol，a new active vitamin D analog，compared to that of concomitant ALN，vitamin D plus calcium treatment in Japanese patients with primary osteoporosis[J]. Osteopo‐ ros Int，2015，26（3）：1193-1202.

[33] ZHANG Z L，LIAO E Y，XIA W B，et al. Alendronate so‐ dium/vitamin D₃ combination tablet versus calcitriol for osteoporosis in Chinese postmenopausal women：a 6- month， randomized， open-label， active-comparatorcontrolled study with a 6-month extension[J]. Osteoporos Int，2015，26（9）：2365-2374.

[34] 何清華，周曉梅，唐晨，等. 鈣及維生素 D₃ 治療中老年女 性骨質疏松癥的臨床研究[J]. 檢驗醫學與臨床，2011，8 （2）：168-169，171.

[35] NAGAHAMA K，KANAYAMA M，TOGAWA D，et al. Does alendronate disturb the healing process of posterior lumbar interbody fusion？ A prospective randomized trial [J]. J Neurosurg Spine，2011，14（4）：500-507.

[36] ORIMO H，NAKAMURA T，FUKUNAGA M，et al. Ef‐ fects of alendronate plus alfacalcidol in osteoporosis pa‐ tients with a high risk of fracture：the Japanese osteoporo‐ sis intervention trial（JOINT）-02[J]. Curr Med Res Opin， 2011，27（6）：1273-1284.

[37] MATSUMOTO T，MIKI T，HAGINO H，et al. A new ac‐ tive vitamin D，ED-71，increases bone mass in osteopo‐ rotic patients under vitamin D supplementation：a randomized，double-blind，placebo-controlled clinical trial[J]. J Clin Endocrinol Metab，2005，90（9）：5031-5036.

[38] KUSHIDA K，SHIRAKI M，NAKAMURA T，et al. Alen‐ dronate reduced vertebral fracture risk in postmenopausal Japanese women with osteoporosis：a 3-year follow-up study[J]. J Bone Miner Metab，2004，22（5）：462-468.

[39] KUSHIDA K，SHIRAKI M，NAKAMURA T，et al. The efficacy of alendronate in reducing the risk for vertebral fracture in Japanese patients with osteoporosis：a random‐ ized，double-blind，active-controlled，double-dummy trial [J]. Curr Ther Res，2002，63（9）：606-620.

[40] SHIKARI M，KUSHIDA K，YAMAZAKI K，et al. Effects of 2 years’ treatment of osteoporosis with 1 alphahydroxy vitamin D₃ on bone mineral density and inci‐ dence of fracture：a placebo-controlled，double-blind pro‐ spective study[J]. Endocr J，1996，43（2）：211-220.

[41] ORIMO H，SHIRAKI M，HAYASHI Y，et al. Effects of 1α -hydroxyvitamin D₃ on lumbar bone mineral density and vertebral fractures in patients with postmenopausal os‐ teoporosis[J]. Calcif Tissue Int，1994，54（5）：370-376.

[42] TILYARD M W，SPEARS G F，THOMSON J，et al. Treat‐ ment of postmenopausal osteoporosis with calcitriol or cal‐ cium[J]. N Engl J Med，1992，326（6）：357-362.

[43] GALLAGHER J C，GOLDGAR D. Treatment of post‐ menopausal osteoporosis with high doses of synthetic cal‐ citriol：a randomized controlled study[J]. Ann Intern Med， 1990，113（9）：649-655.

[44] HEDLUND L R，GALLAGHER J C. Increased incidence of hip fracture in osteoporotic women treated with sodium fluoride[J]. J Bone Miner Res，1989，4（2）：223-225.

[45] OTT S M，CHESNUT C H 3rd. Calcitriol treatment is not effective in postmenopausal osteoporosis[J]. Ann Intern Med，1989，110（4）：267-274.

[46] ONO Y. Multifunctional and potent roles of the 3-hydroxy propoxy group provide eldecalcitol’s benefit in osteoporo‐ sis treatment[J]. J Steroid Biochem Mol Biol，2014，139： 88-97.

[47] YASUDA K，IWANAGA Y，OGAWA K，et al. Human he‐ patic metabolism of the anti-osteoporosis drug eldecalcitol involves sterol C4-methyl oxidase[J]. Pharmacol Res Perspect，2015，3（2）：e00120.

[48] MATSUMOTO T，TAKANO T，SAITO H，et al. Vitamin D analogs and bone：preclinical and clinical studies with eldecalcitol[J]. Bonekey Rep，2014，3：513.

[49] SAITO H，TAKEDA S，AMIZUKA N. Eldecalcitol and calcitriol stimulates‘bone minimodeling，’focal bone for‐ mation without prior bone resorption，in rat trabecular bone[J]. J Steroid Biochem Mol Biol，2013，136：178-182.

[50] UENISHI K，TOKIWA M，KATO S，et al. Stimulation of intestinal calcium absorption by orally administrated vita min D₃ compounds：a prospective open-label randomized trial in osteoporosis[J]. Osteoporos Int，2018，29（3）： 723-732.

[51] ZHANG Z L，CAI L L，WU H，et al. Paricalcitol versus calcitriol + cinacalcet for the treatment of secondary hy‐ perparathyroidism in chronic kidney disease in China：a cost-effectiveness analysis[J]. Front Public Health，2021， 9：712027.

[52] NUIJTEN M，ROGGERI D P，ROGGERI A，et al. Health economic evaluation of paricalcitol? versus cincalcet+cal‐ citriol（oral）in Italy[J]. Clin Drug Investig，2015，35（4）： 229-238.

[53] CARDOSO M M A，MACHADO-RUGOLO J，LIMA S A M， et al. Cost-effectiveness analysis of intravenous paricalcitol vs. oral calcitriol in the treatment of hyperparathy‐ roidism secondary to chronic kidney disease[J]. J Bras Nefrol，2023，45（1）：95-101. （收稿日期：2024-10-21 修回日期：2025-04-10）

（編輯：孫 冰）