中藥活性成分靶向線粒體凋亡途徑抑制食管癌的研究進(jìn)展

中圖分類號(hào) R965；R75.1 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2025）10-128-06

DOI 10.609/j.issn.1001-0408.2025.10.2

Research progress on active components of traditional Chinese medicine inhibiting esophageal carcinoma by targeting mitochondrial apoptosis pathway

XIAO Junke1，MU Xiaoyan2，GUO Jiaojiao1，YANG Shangzhi1，CAO Xuewei1，GUO Zhizhong3（1. Second Clinical Medical College，Henan University of Chinese Medicine，Zhengzhou ，China；2. Dept. of Oncology， Longhua Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 200032，China； 3. Dept. of Oncology，Henan Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine/the Second Affiliated Hospital of Henan University of Chinese Medicine，Zhengzhou ，China）

ABSTRACT Esophageal carcinoma is a malignant disease with a high incidence rate and poor prognosis. The mitochondrial apoptosis pathway plays a pivotal role in the regulation of cell death and has become a focal point in current cancer therapeutics research. Various active components from traditional Chinese medicine（TCM）can target the mitochondrial apoptosis pathway to inhibit esophageal carcinoma，presenting as potential therapeutic agents for this disease. This paper summarizes relevant research on the inhibition of esophageal carcinoma by active components in TCM via targeting the mitochondrial apoptosis pathway. It has been found that flavonoids （casticin，icariin，luteolin，kaempferol，hesperetin，deguelin，etc.），terpenoids （oridonin，Jaridonin， artesunate，ethyl acetate fraction of pleurotus ferulatus triterpenoid，etc.），alkaloids （matrine，swainsonine，etc.），polyphenols （curcumin，epigallocatechin-3-gallate，corilagin，etc.），steroids（ α -hederin，polyphyllin Ⅵ ，etc.），phenols（optimized scorpion venom peptide CT-K3K7，gecko active polypeptide，etc.），volatile oils （cinnamaldehyde， ∝ -asarone，etc.） and other active components from TCM can target the intrinsic mitochondrial apoptosis pathway，induce apoptosis in esophageal carcinoma cells， and inhibit their proliferation，invasion and migration by regulating oxidative stress，blocking the cell cycle，regulating signaling pathways such as PI3K/Akt and MAPK.

KEYWORDS traditional Chinese medicine；active components；esophageal carcinoma；mitochondrial apoptosis；cell apoptosis； mechanism of action

2022年全球癌癥數(shù)據(jù)分析顯示，食管癌在所有癌癥中的發(fā)病率居第9位，死亡率排第6位[1]。在中國(guó)每年約有32萬人死于食管癌，患者總體5年生存率僅為 15%～ 25% ，迫切需要開發(fā)有效的藥物或治療方案為食管癌的治療提供新思路[2]。細(xì)胞凋亡是生物體內(nèi)一種有序的細(xì)胞死亡機(jī)制，對(duì)于維持機(jī)體正常的胚胎發(fā)育和組織平衡至關(guān)重要[3]。作為真核細(xì)胞重要的細(xì)胞器，線粒體可以釋放凋亡誘導(dǎo)因子，引發(fā)細(xì)胞程序性死亡，在內(nèi)源性細(xì)胞凋亡的生物過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用[4]。中藥治療具有多靶點(diǎn)、整體調(diào)節(jié)、副作用小等優(yōu)勢(shì)。中藥活性成分是指中藥中具有特定生物活性的化學(xué)成分，能夠發(fā)揮抗炎、抗氧化、抗腫瘤等多種藥理作用[5]。多種中藥活性成分可通過調(diào)控線粒體凋亡途徑抑制食管癌的發(fā)生發(fā)展，在食管癌的治療上潛力巨大。本文整理總結(jié)了中藥活性成分通過靶向線粒體凋亡途徑抑制食管癌的相關(guān)研究，旨在為食管癌的臨床治療策略和新藥研發(fā)提供理論依據(jù)和新方向。

1 線粒體凋亡在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制

線粒體凋亡途徑主要受B細(xì)胞淋巴瘤2（B-cell lym‐phoma 2，Bcl-2）蛋白家族中促凋亡因子和抗凋亡因子間的平衡調(diào)控。該家族主要包括抗凋亡蛋白Bcl-2、B細(xì)胞淋巴瘤-超大蛋白、髓樣細(xì)胞白血病 1（myeloid cell leuke‐mia-1，Mcl-1）、Bcl-2 家族成員 A1、Bcl-2 樣蛋白 10、Bcl-2樣蛋白2，促凋亡效應(yīng)蛋白Bcl-2相關(guān)X蛋白（Bcl-2 asso‐ciated X protein，Bax）和 Bcl-2 拮抗劑（Bcl-2 antagonist，Bak），促凋亡BH3唯一蛋白Bcl-2相關(guān)死亡啟動(dòng)子、BH3結(jié)合域死亡拮抗因子、Bcl-2 相互作用介質(zhì)（Bcl-2 inte-racting mediator，Bim）、Bcl-2 相互作用殺傷蛋白、Bcl-2蛋白修飾因子、凋亡激活因子harakiri 基因、 p53 上調(diào)凋亡調(diào)控因子、佛波酯誘導(dǎo)蛋白 1^[6] 。DNA 損傷、氧化應(yīng)激、病毒感染等信號(hào)會(huì)觸發(fā)細(xì)胞發(fā)生應(yīng)激反應(yīng)，打破Bcl-2 蛋白家族中抗凋亡因子與促凋亡因子間的平衡，下調(diào)線粒體膜電位（mitochondrial membrane potential，MMP），誘導(dǎo)線粒體外膜透化，進(jìn)而使細(xì)胞色素C（cyto‐chrome C，Cyt-C）、第二個(gè)線粒體衍生的胱天蛋白酶激活劑（second mitochondria-derived activator of caspases，Smac）、線粒體絲氨酸蛋白酶等促凋亡因子釋放進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)中，與凋亡蛋白酶激活因子 1（apoptosis protease-activating factor-1，APAF-1）、胱天蛋白酶 9（caspase-9）等結(jié)合形成凋亡小體，觸發(fā)下游效應(yīng)caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能破壞，最終觸發(fā)細(xì)胞凋亡[7]。線粒體凋亡途徑與氧化應(yīng)激反應(yīng)、細(xì)胞周期失調(diào)及磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶 B（phosphoinositide 3-kinase/protein ki‐nase B，PI3K/Akt）、絲裂原激活的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號(hào)通路共同調(diào)控腫瘤細(xì)胞的增殖和凋亡。線粒體凋亡途徑機(jī)制圖見圖1。

圖1 線粒體凋亡途徑機(jī)制圖

1.1 氧化應(yīng)激反應(yīng)

氧化應(yīng)激是因機(jī)體內(nèi)活性氧（reactive oxygen spe‐cies，ROS）產(chǎn)生過量而引起的氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)平衡失調(diào)，往往導(dǎo)致組織細(xì)胞的損傷及功能紊亂[8]。線粒體是ROS的主要來源，線粒體內(nèi)部的電子傳遞鏈在進(jìn)行氧化磷酸化過程中，部分電子會(huì)泄漏并與氧氣結(jié)合，生成ROS[9]。線粒體暴露于高濃度ROS的微環(huán)境中，更容易受到氧化應(yīng)激損傷。氧化應(yīng)激產(chǎn)生的過量ROS 能夠攻擊線粒體膜上的脂質(zhì)分子，引發(fā)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，破壞線粒體膜的結(jié)構(gòu)完整性，導(dǎo)致腺苷三磷酸產(chǎn)生減少、MMP下降，進(jìn)而激活內(nèi)源性線粒體凋亡途徑，促進(jìn)細(xì)胞死亡[10]。

1.2 細(xì)胞周期失調(diào)

細(xì)胞周期是細(xì)胞分裂增殖的一個(gè)基本周期性過程，主要包括 G₁，S，G₂ 和M 期4 個(gè)階段，涉及細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖、機(jī)體發(fā)育、組織再生、DNA修復(fù)等多個(gè)方面[11]。細(xì)胞周期的調(diào)控依賴于細(xì)胞周期蛋白（cyclin）、cyclin依賴性激酶（cyclin-dependent kinase，CDKs）、CDKs 抑制劑之間的相互作用。cyclin 與CDKs 結(jié)合形成復(fù)合物，該復(fù)合物可通過磷酸化其底物來推動(dòng)細(xì)胞周期進(jìn)程，對(duì)細(xì)胞周期起正調(diào)節(jié)作用；CDKs 抑制劑可通過抑制CDKs 的活性，防止細(xì)胞過度增殖和癌變，是細(xì)胞周期的負(fù)調(diào)節(jié)因子[12]。細(xì)胞周期的失調(diào)可導(dǎo)致DNA錯(cuò)配及損傷積累，同時(shí)激活p53信號(hào)通路，上調(diào)促凋亡蛋白Bax的表達(dá)，誘導(dǎo)線粒體依賴性細(xì)胞凋亡[13]。

1.3 PI3K/Akt、MAPK信號(hào)通路的激活

PI3K/Akt 信號(hào)通路的異常激活能夠作用于下游多種靶基因，通過下調(diào)Bax、Bak及caspase-3等線粒體促凋亡蛋白的表達(dá)，上調(diào)Bcl-2 和B 細(xì)胞淋巴瘤-超大蛋白等抗凋亡蛋白的表達(dá)，抑制線粒體外膜透化，使線粒體凋亡途徑失活以促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展[14]。MAPK 信號(hào)通路可通過其關(guān)鍵亞通路胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（extracellularsignal-regulated kinase，ERK）和 Jun 激 酶（Jun kinase，JNK）抑制Bax/Bak 在線粒體膜上的寡聚化及線粒體外膜透化，阻斷線粒體凋亡途徑，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展[15]。

2 中藥活性成分靶向線粒體凋亡途徑抑制食管癌

2.1 黃酮類

紫花牡荊素是中藥蔓荊子中的主要活性成分，Qiao等[16]研究發(fā)現(xiàn)，紫花牡荊素可通過靶向JNK 信號(hào)通路，降低食管癌細(xì)胞 TE-1 和 Eca-109 中的 Bcl-2 水平，下調(diào)MMP，提高 Bax、裂解型 caspase-3（cleaved-caspase-3）、cleaved-caspase-9 和裂解型多腺苷二磷酸核糖聚合酶[cleaved poly（ADP-ribose）polymerase，cleaved-PARP]蛋白水平，誘導(dǎo)線粒體內(nèi)Cyt-C釋放進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，抑制細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，并抑制裸鼠中Eca-109細(xì)胞移植瘤的生長(zhǎng)。淫羊藿苷是淫羊藿的主要單體，Gu等[17]研究證明，淫羊藿苷通過抑制PI3K/Akt/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子 3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)，提高人食管鱗癌細(xì)胞KYSE-70內(nèi)ROS水平，介導(dǎo)MMP改變，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。多種中藥均含有天然植物黃酮類化合物木犀草素，Chen等[18]研究證實(shí)，木犀草素通過上調(diào)線粒體凋亡途徑相關(guān)凋亡蛋白Bim、Cyt-C 和 cleaved-PARP 的表達(dá)，誘導(dǎo) caspase-3 活化，并使細(xì)胞周期阻滯于 G₂/M 期，促進(jìn)食管癌細(xì)胞EC-1和KYSE-450 凋亡，抑制其體內(nèi)生長(zhǎng)。山柰酚來源自姜科植物山柰的根莖，李瑞君等 研究表明，山柰酚可通過調(diào)控線粒體途徑誘導(dǎo)食管癌細(xì)胞Eca-109 發(fā)生凋亡，其作用機(jī)制是上調(diào) Bax、下調(diào) Bcl-2、提高 caspase-3 和caspase-9活性。橙皮素源于陳皮、枳實(shí)等中藥，Wu等[20]研究表明，橙皮素能夠通過誘導(dǎo)食管癌細(xì)胞Eca-109 線粒體中的Cyt-C 和凋亡誘導(dǎo)因子釋放進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，提高細(xì) 胞 內(nèi) cleaved-caspase-3、cleaved-caspase-9、APAF-1、Bax 和融合抑制因子水平，降低Bcl-2 和存活素水平，靶向內(nèi)源性凋亡途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，并抑制腫瘤的體內(nèi)生長(zhǎng)。魚藤素提取自蓽澄茄根，白美玲等[21]研究表明，魚藤素能夠通過下調(diào)人食管癌細(xì)胞Eca-109 內(nèi)MMP 和Bcl-2表達(dá)，上調(diào)Bax表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。

綜上，紫花牡荊素、淫羊藿苷、木犀草素、山柰酚、橙皮素、魚藤素等黃酮類中藥活性成分可通過調(diào)控氧化應(yīng)激反應(yīng)、阻滯細(xì)胞周期、干預(yù)JNK 及PI3K/Akt/STAT3 信號(hào)通路靶向內(nèi)源性凋亡途徑，抑制人食管癌細(xì)胞的增殖，并促進(jìn)其凋亡。

2.2 萜類

二萜類化合物冬凌草甲素是源自冬凌草的一種抗腫瘤活性成分，Jiang 等[22]研究證明，冬凌草甲素能夠抑制 食 管 癌 細(xì) 胞 KYSE-30、KYSE-150 和 EC-9706 中 的PI3K/Akt/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian targetof rapamycin，mTOR）和 Ras/Raf 信號(hào)通路，增加促凋亡蛋白 Bax 及 cleaved-caspase-3、cleaved-caspase-8、cleaved-caspase-9、p21、p53 的 表 達(dá) ，降 低 抗 凋 亡 蛋 白 Bcl-2及cyclin B1、CDK2的水平，誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生線粒體凋亡并抑制腫瘤的體內(nèi)生長(zhǎng)。Jaridonin 為冬凌草中提取的一種新型對(duì)映-貝殼杉烷二萜化合物，馬永成等[23]研究發(fā)現(xiàn)，Jaridonin能夠?qū)⑹彻馨┘?xì)胞EC-1的細(xì)胞周期阻滯在G₂/M 階段，通過上調(diào)p53、Bax、p21 和p27 蛋白的表達(dá)，降低MMP，促進(jìn)Cyt-C 從線粒體進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，激活cas‐pase-3 和caspase-9，從而觸發(fā)細(xì)胞凋亡。青蒿琥酯是由青蒿素衍生的一種萜類化合物，劉亮等[24]研究證實(shí)，青蒿琥酯可通過降低細(xì)胞MMP、活化caspase-3蛋白、靶向內(nèi)源性線粒體凋亡途徑，導(dǎo)致食管癌細(xì)胞EC-9706發(fā)生不可逆的凋亡。阿魏菇是一種產(chǎn)于新疆的藥食同源菌類，王磊等[25]研究發(fā)現(xiàn)，阿魏菇乙酸乙酯相三萜類化合物可調(diào)控MAPK/JNK 信號(hào)通路，降低食管癌細(xì)胞Eca-109中的MMP，提高胞內(nèi)ROS水平，促進(jìn)Cyt-C、Bax、磷酸化真核細(xì)胞起始因子 2α，C/EBP 同源蛋白表達(dá)，抑制Bcl-2、cyclin B1 表達(dá)，激活 caspase 級(jí)聯(lián)反應(yīng)，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。

綜上，冬凌草甲素、Jaridonin、青蒿琥酯、阿魏菇乙酸乙酯相三萜類化合物等萜類中藥活性成分可通過提高ROS 水 平 、調(diào) 節(jié) 細(xì) 胞 周 期 、調(diào) 控 PI3K/Akt/mTOR 和MAPK/JNK信號(hào)通路激活內(nèi)源性線粒體凋亡途徑，抑制食管癌細(xì)胞活性。

2.3 生物堿類

苦參堿是中藥苦參中所含有的一種天然生物堿，Jiang等[26]研究表明，苦參堿能夠增加食管癌細(xì)胞KYSE-150 內(nèi)ROS 水平，并降低MMP、上調(diào)Bax、下調(diào)Bcl-2，激活下游 caspase-3、caspase-8 和 caspase-9，最終誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。苦馬豆素是藏藥植物中的一種有毒生物堿，Li等[27]研究發(fā)現(xiàn)，苦馬豆素能夠通過上調(diào)食管癌細(xì)胞Eca-109 內(nèi) Bax 表達(dá)，下調(diào) Bcl-2 表達(dá)，促使 Bax 向線粒體易位，誘導(dǎo)Cyt-C 釋放進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，進(jìn)而激活caspase-9 和caspase-3，抑制細(xì)胞的體內(nèi)生長(zhǎng)。

綜上，苦參堿、苦馬豆素等生物堿類中藥活性成分可調(diào)控細(xì)胞內(nèi)ROS水平，降低MMP，靶向線粒體凋亡途徑，抑制食管癌細(xì)胞生長(zhǎng)。

2.4 酚類

姜黃素是從姜科植物根莖中提取的酸性酚類化合物，胡輝等[28]研究證實(shí)，姜黃素能夠損傷食管癌細(xì)胞EC-109 線粒體，誘導(dǎo)Cyt-C 釋放進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，激活caspase-9而促使細(xì)胞凋亡。表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯是從綠茶中提取的一種酚類化合物，Liu等[29]研究發(fā)現(xiàn)，表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯能夠降低食管癌細(xì)胞Eca-109和 EC-9706 內(nèi) MMP，下調(diào) Bcl-2 蛋白表達(dá)，上調(diào) Bax 和caspase-3蛋白表達(dá)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。柯里拉京是一種來源于珍珠草、余甘子等藥用植物中的多酚類糅花單寧[30]，Wu等[31]研究證實(shí)，柯里拉京對(duì)食管癌細(xì)胞Eca-109和KYSE-150 的體內(nèi)外生長(zhǎng)有明顯抑制作用，其作用機(jī)制 是 上 調(diào) cleaved-caspase-3、cleaved-caspase-8、cleaved-caspase-9 的表達(dá)，下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶2 和基質(zhì)金屬蛋白酶9的表達(dá)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的內(nèi)源性凋亡。

綜上，姜黃素、表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯、柯里拉京等酚類中藥活性成分可通過線粒體凋亡途徑促進(jìn)食管癌細(xì)胞凋亡。

2.5 皂苷類

α -常春藤皂苷是常春藤、白頭翁等中藥植物中存在的一種單鏈三萜皂苷，Wang 等[32]研究發(fā)現(xiàn)， α -常春藤皂苷能夠通過增加食管癌細(xì)胞Eca-109 內(nèi)ROS 含量，提高Bax 水平，降低Bcl-2 水平，并促進(jìn)線粒體中凋亡誘導(dǎo)因子、APAF-1 和 Cyt-C 的釋放，進(jìn)而激活 caspase-3 和 caspase-9，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制其體內(nèi)生長(zhǎng)。重樓皂苷Ⅵ是源自重樓的皂苷類化合物，鐘方明等[33]研究發(fā)現(xiàn)，重樓皂苷Ⅵ能夠激活JNK信號(hào)通路，抑制ERK/c-Myc信號(hào)通路，下調(diào) Bcl-2 的表達(dá)，促進(jìn)下游靶基因 Bax、Bak、cleaved-caspase-9的表達(dá)，激活線粒體凋亡途徑，進(jìn)而抑制食管癌細(xì)胞KYSE-150和EC-109的增殖和生長(zhǎng)。

綜上， α -常春藤皂苷、重樓皂苷Ⅵ等皂苷類中藥活性成分可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)ROS 水平、調(diào)控JNK、ERK/c-Myc 信號(hào)通路，干預(yù)線粒體凋亡途徑，誘導(dǎo)食管癌細(xì)胞凋亡。

2.6 多肽類

CT-K3K7是一種來源于蝎子的抗菌多肽優(yōu)化體，張家銘等[34]研究發(fā)現(xiàn)，CT-K3K7可下調(diào)食管癌細(xì)胞KYSE-70 與 KYSE-150 內(nèi) MMP，抑制 Bcl-2 表達(dá)，促進(jìn) Bax 和caspase-3表達(dá)，從而抑制細(xì)胞的增殖與遷移。壁虎多肽提取自中藥壁虎，呂行直等[35]研究證實(shí)，壁虎多肽能靶向線粒體凋亡通路相關(guān)蛋白，上調(diào)Bax表達(dá)，促進(jìn)Bax二聚體的形成，下調(diào)Bcl-2表達(dá)，降低Bcl-2/Bax比值，激活caspase-3，進(jìn)而誘導(dǎo)食管癌細(xì)胞EC-9706凋亡。

綜上，蝎毒多肽優(yōu)化體CT-K3K7、壁虎多肽等多肽類中藥活性成分能夠調(diào)控線粒體凋亡途徑，抑制食管癌細(xì)胞的增殖與遷移，并促進(jìn)食管癌細(xì)胞凋亡。

2.7 揮發(fā)油類

肉桂醛是提取自肉桂的一種醛類有機(jī)化合物，屬揮發(fā)油類成分，馮蘇等[36]研究發(fā)現(xiàn)，肉桂醛可調(diào)控食管癌細(xì)胞 Eca-109 中線粒體凋亡途徑，促進(jìn) Bax、caspase-3、caspase-9的表達(dá)，抑制Bcl-2、Mcl-1的表達(dá)，進(jìn)而推動(dòng)細(xì)胞凋亡。 α -細(xì)辛醚是源自石菖蒲的揮發(fā)油類成分，王白燕等[37]研究發(fā)現(xiàn)， α? -細(xì)辛醚通過上調(diào)Cyt-C、Smac及caspase-3的表達(dá)來誘導(dǎo)食管癌細(xì)胞Eca-109凋亡。

綜上，肉桂醛、 α -細(xì)辛醚等揮發(fā)油類中藥活性成分能夠干預(yù)線粒體凋亡途徑，發(fā)揮促食管癌細(xì)胞凋亡的作用。

2.8 其他

黃芪多糖是黃芪中的多糖類活性成分，盧創(chuàng)新等[38]研究發(fā)現(xiàn)，黃芪多糖能夠下調(diào)食管癌細(xì)胞EC-9706 中Bcl-2 和核因子 κB （nuclear factor kappa-B，NF- κB ）蛋白的表達(dá)，上調(diào)Bax 蛋白的表達(dá)，通過激活線粒體凋亡途徑來誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，并通過抑制NF- σ_κB 的活性來增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)順鉑的敏感度。蟾毒靈是源自蟾酥的一種天然多羥基甾體類化合物，陳慧等 研究表明，蟾毒靈可通過下調(diào)Bcl-2 表達(dá)、上調(diào)Bax 表達(dá)、降低MMP 來促進(jìn)食管癌細(xì)胞KYSE-70 凋亡，并抑制該細(xì)胞移植瘤的體內(nèi)生長(zhǎng)?？喙砭识舅厥窃醋孕￠蘅乒砭蕦僦参锏哪局仡惢衔?，Kwak等[40]研究證實(shí)，苦鬼臼毒素能夠靶向食管癌細(xì)胞 KYSE-30 和 KYSE-450 中的 JNK/p38 MAPK 信號(hào)通路，促進(jìn)ROS 的產(chǎn)生，降低MMP，增強(qiáng)caspase 活性，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。藏花酸是從傳統(tǒng)中草藥藏紅花中提取的天然類胡蘿卜素二羥酸，Li 等[41]研究表明，藏花酸靶向調(diào)控食管癌細(xì)胞 KYSE-150 中 PI3K/Akt 等多條信號(hào)通路，增加 p53/p21、Bax 和 cleaved-caspase-3 水平，降低ERK1/2、p38、Bcl-2水平，通過線粒體凋亡途徑促進(jìn)細(xì)胞凋亡。neobractatin 屬于藤黃科藤黃屬植物大苞藤黃中的籠狀呫噸酮類化合物，Li等[42]研究發(fā)現(xiàn)，neobractatin能夠促進(jìn)食管癌細(xì)胞KYSE-450 中線粒體外膜轉(zhuǎn)位酶20的表達(dá)，推動(dòng)Bax向線粒體易位，誘導(dǎo)Cyt-C從線粒體釋放到細(xì)胞質(zhì)，激活 caspase-3 和 caspase-9，抑制裸鼠移植瘤的生長(zhǎng)?？Х人岜揭阴ズ涂Х人崞S酯是蜂膠中的兩種酯類化合物，劉會(huì)等[43]研究證明，咖啡酸苯乙酯和咖啡酸芐酯可顯著降低食管癌細(xì)胞Eca-109的MMP，抑制Bcl-2的表達(dá)，上調(diào)ROS、caspase-3和PARP的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。大蒜素是從大蒜中提取的一種有機(jī)硫化物，季洪濤等[44]研究證實(shí)，大蒜素能夠降低食管癌細(xì)胞EC-109 的 MMP，并提高細(xì)胞內(nèi) Bax mRNA 表達(dá)，抑制Bcl-2 mRNA表達(dá)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

3 結(jié)語(yǔ)與展望

食管癌具有發(fā)現(xiàn)晚、易耐藥、惡性程度高等特點(diǎn)，患者預(yù)計(jì)生存期較短、生存質(zhì)量較低?？刂剖彻馨┑陌l(fā)生率和死亡率是世界衛(wèi)生健康事業(yè)的一大挑戰(zhàn)。中醫(yī)藥在食管癌的治療中發(fā)揮著獨(dú)特作用，一定程度上彌補(bǔ)了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療的缺陷與不足，為食管癌的治療提供了新的選擇。本文梳理了中藥活性成分調(diào)控線粒體凋亡途徑干預(yù)食管癌的相關(guān)研究，發(fā)現(xiàn)黃酮類（如紫花牡荊素、淫羊藿苷、木犀草素、山柰酚、橙皮素、魚藤素等）、萜類（如冬凌草甲素、Jaridonin、青蒿琥酯、阿魏菇乙酸乙酯相三萜類化合物等）、生物堿類（如苦參堿、苦馬豆素等）、酚類（如姜黃素、表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯、柯里拉京等）、皂苷類（如 α? -常春藤皂苷、重樓皂苷Ⅵ等）、多肽類（如蝎毒多肽優(yōu)化體CT-K3K7、壁虎多肽等）、揮發(fā)油類（如肉桂醛、 α? -細(xì)辛醚等）等中藥活性成分，可通過調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激、阻滯細(xì)胞周期、調(diào)控PI3K/Akt、MAPK等信號(hào)通路，靶向線粒體凋亡途徑，抑制食管癌細(xì)胞增殖，并誘導(dǎo)其凋亡。

盡管多類中藥活性成分能夠靶向線粒體凋亡抑制食管癌的病理進(jìn)程，但當(dāng)前研究主要局限于細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，未來實(shí)現(xiàn)藥物成果轉(zhuǎn)化并應(yīng)用于臨床還需朝以下方向努力：（1）在現(xiàn)有細(xì)胞實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上補(bǔ)充體內(nèi)試驗(yàn)，并完善中藥活性成分的相關(guān)藥理學(xué)研究，通過大規(guī)模的臨床試驗(yàn)以驗(yàn)證其療效及安全性；（2）中藥活性成分提取過程復(fù)雜，藥物提純度易受中藥材質(zhì)量、提取方法及溶劑選擇等因素的影響，需建立標(biāo)準(zhǔn)化的生產(chǎn)和提取流程，保障藥物的質(zhì)量和純度；（3）溫度、濕度及光照均可能影響中藥活性成分的穩(wěn)定性，在藥物提取、儲(chǔ)存和運(yùn)輸過程中應(yīng)依據(jù)成分特點(diǎn)選擇合適的儲(chǔ)存和運(yùn)輸條件，以確保藥物治療效果；（4）可結(jié)合納米粒子等藥物遞送技術(shù)以提高中藥活性成分在食管癌組織中的濃度和生物利用度。綜上，今后仍需加強(qiáng)跨學(xué)科的協(xié)作，從多個(gè)維度深化和拓展中藥活性成分在食管癌治療中的作用，以確保治療的安全性和有效性。

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（編輯：鄒麗娟）