1例奧沙利鉑聯合卡培他濱致嚴重心臟毒性病例報道及文獻復習

中圖分類號 R979.1 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2025）10-1248-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2025.10.17

One case report and literature review of severe cardiotoxicity by oxaliplatin combined with capecitabine XU Lina1， 2，FANG Yingli1，WANG Xiangling3，DU Pengcheng2（1. Dept. of Clinical Pharmacy，Qilu Hospital of Shandong University，Jinan ，China；2. Dept. of Clinical Pharmacy，Dezhou Hospital，Qilu Hospital of Shandong University，Shandong Dezhou 253000，China；3. Dept. of Oncology，Qilu Hospital of Shandong University，Jinan ，China）

ABSTRACT OBJECTIVE To explore the relationship between severe cardiotoxicity caused by oxaliplatin combined with capecitabine and genetic polymorphism， thereby providing references for safe clinical medication use. METHODS Clinical pharmacists conducted a correlation analysis on a case of severe cardiotoxicity in a rectal cancer patient at Qilu Hospital of Shandong University following first-time treatment with standard doses of oxaliplatin combined with capecitabine. Case reports of cardiotoxicity caused by oxaliplatin and capecitabine were retrieved from the Chinese and English databases such as CNKI and PubMed.Basic patient information，drug treatment plan，and cardiotoxic manifestations were extracted and summarized. Combined with the patient’s genetic polymorphism test results related to the metabolism and excretion of platinum-based and fluorouracil drugs，potential mechanisms and prevention strategies for cardiotoxicity induced by oxaliplatin and capecitabine were discussed. RESULTS The patient exhibited homozygous mutations in ABCB1 C3435T and G2677T/A，a heterozygous mutation in MTHFR A1298C， and a heterozygous mutation in GSTP1 A105G， indicating impaired metabolism and excretion of oxaliplatin and capecitabine. The pharmacists recommended discontinuing oxaliplatin and reducing capecitabine to 50% of the original dose for subsequent treatment. The physicians adopted this advice，and the patient experienced no further severe adverse reactions with stable disease progression. CONCLUSIONS Oxaliplatin and capecitabine may cause severe cardiotoxicity. Medical institutions with adequate resources should perform genetic polymorphism test related to drug metabolism and excretion in patients prescribed these agents. For patients with multiple gene mutations，close monitoring and appropriate dose reductions are recommended to ensure medication safety and efficacy.

KEYWORDS oxaliplatin；capecitabine；cardiotoxicity；severe adverse reaction；pharmaceutical care；clinical pharmacist

隨著生活方式的改變以及工作節奏的加快，結直腸癌發病率逐年升高，2022年我國結直腸癌發病率居惡性腫瘤第2位，死亡率居第4位[1]。多數患者確診時已屬中晚期，即使早期結直腸癌患者接受了手術根治，也多因存在高危因素需要聯合使用抗腫瘤藥物治療。2024 年中國臨床腫瘤學會（Chinese Society of Clinical Oncol‐ogy，CSCO）發布的《中國臨床腫瘤學會（CSCO）結直腸癌診療指南》推薦奧沙利鉑聯合卡培他濱（又稱CapeOX方案）是術前新輔助、術后輔助及晚期結直腸癌一線治療方案（ⅠA 類證據、Ⅰ級推薦），多數患者耐受性好。該方案最常見的不良反應為骨髓抑制、手足綜合征、口腔黏膜炎、腹瀉等，罕見嚴重心臟毒性。山東大學齊魯醫院（以下簡稱“本院”）臨床藥師參與了1例應用奧沙利鉑聯合卡培他濱治療5 d 致嚴重心臟毒性患者的救治，并結合奧沙利鉑和卡培他濱代謝、排泄相關基因多態性檢測結果，為患者提供治療建議，在安全用藥方面發揮了重要作用。本研究對該個案進行報道，并對奧沙利鉑聯合卡培他濱導致心臟毒性個案進行文獻復習，總結并分析奧沙利鉑、卡培他濱導致心臟毒性的臨床表現、作用機制及防治要點等，以期為臨床識別高風險人群提供預警信號，優化個體化用藥方案；明確基因多態性與其藥物毒性的作用關系，推動化療前基因檢測的臨床應用；基于發病機制的心臟保護策略，降低嚴重心臟事件的發生率與致死率，為腫瘤治療中藥物致心臟毒性的精準防控提供參考。

1 奧沙利鉑聯合卡培他濱致心臟毒性案例分析

1.1 病例資料

患者，男，43 歲，身高 171cm ，體重 75kg ，體表面積1.85m² 。2024 年2 月，患者無明顯誘因出現黏液血便，伴大便不成形，大便次數增多，最多一日7次。2024年7月11日患者于本院行腸鏡檢查，病理結果示：直腸腺癌。2024年7月16日，患者行腹腔鏡直腸癌根治術（Dixon） + 預防性回腸造口術。術后病理示：（直腸）中分化腺癌；腸周淋巴結21枚，其中1枚查見轉移癌；pMMR（錯配修復正常）。臨床診斷：直腸癌（pT3N1aM0 ⅢB期）。

1.2 診治過程

2024年8月9日，患者入本院進行術后輔助治療，行血常規、肝腎功能、心電圖等檢查，未見明顯異常。第2天給予標準劑量CapeOX 方案治療，其中奧沙利鉑（240mg，ivdrip，d1） + 卡培他濱（早 2.0g 、晚 1.5g ，po， d1～ d14）q21d，同時應用帕洛諾司瓊、地塞米松預防消化道反應。臨床藥師對患者進行用藥指導（患者避免冷刺激、按時口服卡培他濱、手足皮膚避免過度摩擦等，并提醒其如有明顯不適盡快停藥）。化療第1天，患者靜脈用藥過程順利，出現輕度惡心，未出現其他明顯不適，下午準許出院。2024年8月13日上午10：00左右，患者無誘因出現頭暈、心慌伴大汗淋漓，休息 15min 后逐漸緩解。考慮患者上述不適可能與用藥相關，臨床藥師建議停用卡培他濱（患者采納）。2024 年8 月13 日中午12：00 左右，患者出現胸悶、憋氣、乏力、呼吸困難、手足麻木伴不自覺抖動，并出現Ⅰ度腹瀉，以急診入院。心電圖示：Ⅰ度房室傳導阻滯、ST段抬高；血常規、肝腎功能檢查結果未見明顯異常。2024 年8 月15 日，復查心電圖示：ST-T段抬高，T波異常；血液學檢查示：N末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）12 100.81pg/mL （正常范圍 0～300pg/mL ），超敏肌鈣蛋白Ⅰ0.13ng/mL （正常范圍 0～0.06ng/mL ），肌鈣蛋白 T0.083 ng/mL （正常范圍 0～0.014ng/mL ），肌紅蛋白 259.2ng/mL （正常范圍 28～72ng/mL ），血肌酐 115.3μmol/L （正常范圍 57～97μmol/L ），血鉀 3.40mmol/L （正常范圍 3.50～5.50mmol/L） ），其他指標未見明顯異常。給予補液等對癥治療，患者呼吸困難、胸悶、憋氣癥狀反而加重。復查血常規、肝腎功能、血生化，結果示：血肌酐159.0μmol/L ，其余指標未見明顯變化。立即給予人腦利鈉肽維持注射以降低心臟負荷，并給予改善微循環藥物治療等。臨床藥師參與患者救治，考慮患者可能存在鉑類、氟尿嘧啶類藥物代謝、排泄異常，建議對患者進行上述藥物相關基因多態性檢測，結果見表1。結果顯示，患者存在三磷酸腺苷結合盒轉運體B 亞家族成員1（ATP-binding cassette subfamily B member 1，ABCB1）C3435T及G2677T/A純合突變，亞甲基四氫葉酸還原酶（5，10-methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）A1298C雜合突變，谷胱甘肽硫轉移酶 P1（glutathione S-transferaseP1，GSTP1）A105G 雜合突變，二氫嘧啶脫氫酶基因（dihydropyrimidine dehydrogenase gene，DPYD）*2、*6、*9和MTHFR C677T未見突變。

表1 患者基因多態性檢測結果

2024年8月17日，患者復查肝腎功能、心肌酶譜、血生化等，結果示：丙氨酸轉氨酶 110U/L ，天冬氨酸轉氨酶 97U/L ，肌酸激酶 237U/L ，血鉀 3.44mmol/L ，NT-proBNP 252.90pg/mL ，血肌酐 106.0μmol/L ，其他指標未見明顯異常。繼續當前治療，加用 10% 氯化鉀溶液口服補鉀，給予異甘草酸鎂和谷胱甘肽保肝治療。2024年8 月18 日，患者不適癥狀明顯改善。心臟超聲示：三尖瓣反流（輕度）、左室充盈異常、左室整體長軸應變減低。繼續給予保肝、改善心功能等藥物治療。2024年8月21日，患者無明顯不適，停止靜脈用藥，換用甘草酸二銨腸溶膠囊（ 150mg ，po，tid）、輔酶 ，po，tid）。2024年9 月2 日，患者復查心電圖、血常規、肝腎功能、心肌酶、血生化等，結果示各項指標均恢復正常。2024 年9月19日，患者復查心臟超聲示：左室整體長軸應變略減低（較前明顯改善），左室局部長軸應變減低。

根據奧沙利鉑、卡培他濱相關基因多態性檢測結果，患者存在上述藥物代謝及排泄障礙。考慮其直腸癌復發風險高。2024年9月23日，臨床藥師與臨床醫師溝通，建議暫停使用奧沙利鉑，給予患者減量的卡培他濱（ 1.0g ，po，bid）治療（臨床醫師采納）。患者無明顯不適，3 d 后自行將卡培他濱調整為早 1.5g 、晚 1.0g 。2024 年9月28日，患者復查NT-proBNP 711.00pg/mL ，其他指標未見明顯異常。患者心力衰竭指標明顯升高，臨床藥師建議：停用卡培他濱，2 d 后復查NT-proBNP（臨床醫師采納）。2024 年 10 月 1 日，患者復查 NT-proBNP 87.32pg/mL 。臨床藥師建議：患者可以繼續服用卡培他濱（ 1.0g ，po，bid），2 周后復查血常規、肝腎功能、心肌酶譜、NT-proBNP等。2024年10月14日，患者復查上述指標，結果未見明顯異常，其中NT-proBNP、血肌酐結果見圖1。2024年11月15日，患者復查胸腹盆腔增強CT，療效評價為：疾病穩定。2024年11月19日，患者行腸道還納手術。

圖1 患者NT-proBNP、血肌酐檢查結果折線圖

1.3 奧沙利鉑、卡培他濱與心臟毒性的相關性分析

臨床藥師參與患者救治過程，排除患者疾病進展、生活習慣及飲食因素的影響，考慮其嚴重不良反應與藥物相關，依據如下：（1）應用奧沙利鉑聯合卡培他濱治療第4 天，患者出現頭暈、心慌伴大汗淋漓等不適， 15min 后自行緩解。第2 天患者再次出現胸悶、憋氣等不適。患者不適癥狀與應用上述藥物具有時間相關性。（2）卡培他濱是氟尿嘧啶的前體藥物 ，而一項關于氟尿嘧啶類藥物心臟毒性的研究顯示，接受卡培他濱治療的患者中有 3%～35% 出現癥狀性心臟毒性[3]。 HEPATICA 臨床試驗結果顯示，奧沙利鉑聯合卡培他濱出現 ?3 級心臟毒性的發生率為 2.8%^[4] 。另有研究顯示，奧沙利鉑能夠引起急性ST 段抬高型急性冠狀動脈痙攣、Ⅲ度房室傳導阻滯[5―6] 。本例患者既往身體健康，無高血壓、冠心病病史。因此，其心臟毒性與應用卡培他濱、奧沙利鉑可能有一定關系。（3）患者化療期間應用的帕洛諾司瓊等輔助治療藥物均無致上述不良反應的報道，也不存在藥物間相互作用。（4）患者后期停用奧沙利鉑，僅應用卡培他濱，仍然出現NT-proBNP 水平升高，但水平較聯合用藥低（NT-proBNP水平在停用奧沙利鉑前后相差10倍以上）；再次停用卡培他濱后，NT-proBNP 水平恢復正常。基因多態性檢測結果提示，患者存在卡培他濱和奧沙利鉑代謝、排泄障礙。因此，參考國家藥品不良反應關聯性判斷標準，患者出現心力衰竭肯定與卡培他濱相關，也與聯合應用奧沙利鉑相關。（5）卡培他濱主要經肝臟代謝、腎臟排泄；奧沙利鉑主要經腎臟排泄，可致肝竇阻塞綜合征；卡培他濱、奧沙利鉑均可致肝腎功能損傷。綜上所述，患者出現Ⅲ度心力衰竭肯定與卡培他濱相關，與聯合應用奧沙利鉑可能相關；Ⅱ度腎功能損傷、Ⅰ度肝細胞損傷（不良事件通用術語標準分級）很可能與卡培他濱、奧沙利鉑均有一定關系。

2 奧沙利鉑、卡培他濱致心臟毒性的文獻復習

2.1 文獻檢索

以“心臟毒性”“奧沙利鉑”“氟尿嘧啶”“卡培他濱”為中文關鍵詞，以“cardiac toxicity”“oxaliplatin”“5-FU”“capecitabine”為英文關鍵詞，檢索中國知網、PubMed等國內外數據庫，共檢索到8 篇文獻[7―14]報道了10 例惡性腫瘤患者使用奧沙利鉑及氟尿嘧啶或卡培他濱導致心臟毒性。提取患者的基本資料、藥物治療方案、心臟毒性特征及血液異常結果等信息進行分析。

2.2 文獻病例分析

對10例惡性腫瘤患者信息（表2）進行匯總分析，結果顯示，心血管疾病可能是奧沙利鉑及氟尿嘧啶類藥物導致心臟毒性的風險因素[7―10]；氟尿嘧啶類藥物導致的心臟毒性主要表現為冠狀動脈痙攣、心電圖異常（ST段抬高）、心臟驟停等[9―12]；奧沙利鉑、卡培他濱出現心臟毒性主要表現為心電圖異常（T 波異常及QT 間期延長），也可能出現左心室射血分數降低，其中心臟毒性發生的時間可能出現在治療開始后任何階段[7―14]。本文所報道患者雖然無心血管病史，但應用奧沙利鉑聯合卡培他濱治療僅3 d即出現乏力、胸悶、憋氣等不適，第5天發現心力衰竭指標NT-proBNP 水平異常升高，且心肌酶、心電圖、心臟超聲、血肌酐等出現異常，與文獻報道類似。

以上研究提示奧沙利鉑與卡培他濱存在不容忽視的心臟毒性風險，雖發生率較低但危害顯著。一方面為臨床安全用藥敲響警鐘，提示需密切關注患者基線心臟狀況，并定期進行心電圖、心肌酶等監測；另一方面凸顯個體化用藥的必要性，尤其對合并基礎心血管疾病患者或老年患者需權衡獲益與風險。

3 討論

3.1 奧沙利鉑、卡培他濱基因多態性分析

ABCB1又稱多耐藥基因1或P-糖蛋白，是廣泛存在于生命各個領域的ATP結合盒基因之一，其編碼的轉運蛋白和通道蛋白起著外排泵的作用，負責細胞內穩態[15]。研究表明，ABCB1基因多態性可能與藥物毒性相關[16―17]。攜帶 ABCB1 C3435T TT 純合突變的患者在接受奧沙利鉑與氟尿嘧啶類藥物治療時可能出現嚴重不良反應[18]。ABCB1 G2677T/A等位基因與藥物耐藥風險顯著增加相關，且胃腸道毒性風險也顯著增加[19]。本文所報道患者基因多態性檢測發現，其存在 ABCB1G2677T/A TT 純合突變、C3435T TT 純合突變，使奧沙利鉑、卡培他濱及其代謝物泵出細胞受阻，藥物排泄減慢，而發生排泄延遲是導致該例患者發生嚴重不良反應的原因之一。

表2 奧沙利鉑及氟尿嘧啶類藥物導致心臟毒性的病例情況

“－”：表示未報道。

MTHFR是甲硫氨酸-葉酸代謝系統中的關鍵酶，維持葉酸的正常代謝，能催化5，10-亞甲基四氫葉酸（5，10-MTHF）轉化為具有生物學功能的5-甲基四氫葉酸。氟尿嘧啶類藥物轉化成 5- 氟尿嘧啶脫氧核苷酸（5-FdUMP），從而抑制胸苷酸合酶（thymidylate synthase，TS）的活性，阻止尿嘧啶脫氧核苷酸甲基化為胸腺嘧啶脫氧核苷酸，從而抑制腫瘤生長。而 5-FdUMP 在MTHFR 作用下才能與TS 形成穩定的共價復合物發揮抗腫瘤活性[20]。MTHFR C677T 或 A1298C 雜合突變使MTHFR酶活性降低，從而導致細胞內 5，10-MTHF濃度升高，增強5，10-MTHF/5-FdUMP/TS 復合物的穩定性，增加氟尿嘧啶類藥物毒性的風險[21]。研究表明，MTHFR A1298C 基因突變使其酶活性喪失 30%～50% ，使葉酸代謝障礙，從而影響內皮細胞穩態，增加心血管疾病的風險[22]。本文所報道患者存在MTHFR A1298CAC 雜合突變，可使MTHFR 酶活性降低，從而增加氟尿嘧啶類藥物毒性，可能是引起患者出現嚴重不良反應的原因之一。

二氫嘧啶脫氫酶（dihydropyrimidine dehydrogenase，DPD）是氟尿嘧啶代謝的限速酶。在正常情況下，80%～85% 的氟尿嘧啶通過DPD 轉化為無活性的代謝產物，從而促進氟尿嘧啶在體內的清除[23]。DPYD 突變可導致DPD活性降低或缺乏，使氟尿嘧啶在體內的代謝受阻，導致藥物蓄積，進而增加氟尿嘧啶的毒性反應發生風險。研究顯示， DPYD^*2 突變可導致嚴重腹瀉、骨髓抑制和神經毒性， DPYD^*9 突變可誘發嚴重腹瀉，DPYD^*6 突變與胃腸道及血液學毒性發生率升高相關[24]。而本文所報道患者 均未發現突變，因此，未發現該患者存在氟尿嘧啶代謝障礙的證據。

GSTP1是體內生物轉化最重要的 I 相代謝酶，催化谷胱甘肽與化療藥物、致癌物等多種外來物結合，進行代謝解毒。一項應用奧沙利鉑和氟尿嘧啶類藥物的研究顯示，GSTP1 AG 型和GG 型患者較AA 型更易發生2～3 級全身不良反應，原因可能是GSTP1 A105G 由A到G 的改變導致了編碼氨基酸的改變、蛋白功能性下降，使得藥物代謝排毒的能力下降，進而導致毒副作用增強[25]。多項研究顯示，GSTP1 A105G多態性與化療藥物毒性相關[26―27]。文獻報道，GSTP1 A105G基因突變導致心力衰竭和冠狀動脈疾病的風險增加[28]。本文所報道患者存在GSTP1 A105G AG雜合突變，使其酶活性降低，導致對奧沙利鉑、卡培他濱及其代謝產物的解毒能力下降，毒副作用增強。

3.2 奧沙利鉑、卡培他濱導致心臟毒性的作用機制

奧沙利鉑、卡培他濱為結直腸癌常用治療藥物，具有良好的安全性和有效性，其常見不良反應包括骨髓抑制、神經毒性、胃腸道毒性等，但嚴重心臟毒性罕見，其導致心臟毒性的確切機制尚不明確。文獻報道，冠狀動脈痙攣使血管平滑肌細胞收縮導致血液流動受阻，引起心肌缺血，是氟尿嘧啶類藥物引起心臟毒性的作用機制之一[29]。卡培他濱代謝物對心肌的直接毒性以及心臟內膜上皮的直接損傷可導致血栓形成[30]。卡培他濱是已知具有心臟毒性的藥物之一，ABCB1、MTHFR、DPYD突變也是氟尿嘧啶類藥物心臟毒性的潛在機制。

奧沙利鉑是第三代鉑類抗癌藥物，主要通過抑制癌細胞內的DNA 合成來發揮細胞毒性作用，導致細胞凋亡。奧沙利鉑致心臟毒性的數據有限，但研究顯示，ABCB1基因突變增加鉑類藥物毒性[31]。文獻報道，奧沙利鉑能夠引起急性ST 段抬高型心肌梗死 以及Ⅲ度房室傳導阻滯[6]，其作用機制可能是奧沙利鉑通過興奮 Na⁺ 通道或通過炎癥介質引起冠狀動脈痙攣所致。研究顯示，奧沙利鉑累積劑量是導致心臟毒性發生最重要的危險因素。奧沙利鉑還可引起心臟能量代謝的變化，可能與奧沙利鉑的血液學毒性導致紅細胞減少、氧氣輸送降低有關，心臟從脂肪酸氧化轉向糖酵解以適應缺氧狀態，但長期依賴糖酵解會導致代謝功能障礙和心肌損傷[32]。

3.3 抗腫瘤藥致心臟毒性的防治及后續治療

2022 年歐洲心臟病學會（European Society of Cardi‐ology，ESC）發布的《2022 ESC 腫瘤心臟病指南》指出，預防心臟毒性的策略包括優化生活方式、停止危險因素和治療合并癥；對接受抗腫瘤藥治療的患者進行基線評估，包括基因檢測和心臟功能評估，主要檢查心電圖、心臟超聲、心肌酶、NT-proBNP等，必要時進行冠狀動脈造影等；存在心臟毒性高風險的患者應給予密切監護，必要時給予β 受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、右雷佐生和他汀類藥物治療[33]。ABCB1 突變患者可優先選擇非鉑類方案，以避免藥物排泄延遲；MTHFR突變患者可補充葉酸和維生素 B₁₂ ，以糾正葉酸代謝障礙，降低同型半胱氨酸水平，從而減少心血管事件風險[22]；GSTP1突變患者可聯合N-乙酰半胱氨酸或輔酶 Q₁₀ ，降低氧化應激和藥物毒性[28]。

目前，尚無針對奧沙利鉑、氟尿嘧啶類藥物引起心臟毒性的有效治療措施。當懷疑出現嚴重心臟毒性時，首先應停止繼續應用相關藥物，并給予抗心絞痛藥（如硝酸鹽和非二氫吡啶類鈣拮抗劑）等對癥治療。研究證實，這種方法可以成功緩解近 70% 患者的癥狀[34]。對于曾出現嚴重藥物相關不良反應的患者再次重啟上述藥物應給予密切監護，并適當減量。對于不耐受卡培他濱的患者也可換用雷替曲塞[35]或替吉奧[36]治療。本文所報道患者為直腸癌根治術后，體力狀況好，無心血管等慢性病史，應用奧沙利鉑聯合卡培他濱后出現心力衰竭、肝酶升高、腎功能損傷等不良反應，考慮與患者存在多基因突變導致上述藥物代謝、排泄障礙相關。后期治療中，臨床藥師建議停用奧沙利鉑，給予患者減少近 50% 劑量的卡培他濱，患者未再次出現嚴重不良反應。臨床藥師與醫護人員共同監護患者用藥過程，參與個體化用藥方案的制定，為患者安全、規范應用藥物保駕護航。

4 結語

奧沙利鉑、卡培他濱為結直腸癌常用治療藥物，具有較好的治療效果和安全性，但部分患者用藥后可能出現罕見的嚴重心臟毒性。建議有條件的醫療機構對應用奧沙利鉑、卡培他濱治療的患者進行藥物代謝、排泄相關基因多態性檢測；對存在多基因突變的患者，給予密切監護，并適當降低藥物劑量；對同時存在ABCB1C3435T、G2677T/A 純 合 突 變 ，且 MTHFR A1298C、GSTP1 A105G雜合突變的患者避免同時應用奧沙利鉑、卡培他濱，且卡培他濱需要降低 50% 劑量。臨床藥師應積極參與腫瘤患者藥物治療過程，提供全方位的藥學監護，對患者進行定期隨訪，以便及時發現藥物導致的嚴重不良反應，保障患者用藥安全。

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