罕見病臨床研究的倫理審查現況及問題研究

〔摘要〕罕見病臨床研究的倫理審查是確保研究科學性和受試者權益的關鍵環節。從罕見病的定義出發，分析了國內外在罕見病臨床研究方面的法規、倫理審查的現狀，并從臨床研究的科學性和倫理性兩個維度，探討包括研究目的、方法、風險與獲益評估、研究人員資質、研究基礎設施、知情同意流程、數據安全和隱私保護、兒童等弱勢群體的保護等倫理審查的重點要素。針對罕見病臨床研究倫理審查，可通過加強倫理審查人員培訓、開展多中心協作審查、關注試驗長期安全性等策略，來提升倫理審查質量，保護受試者安全，確保臨床研究的效率和質量。

〔關鍵詞〕罕見病；臨床研究；倫理審查

〔中圖分類號〕R-052 〔文獻標志碼〕A 〔文章編號〕1001-8565（2025）04-0434-07

DOI： 10. 12026/j. issn. 1001-8565. 2025. 04. 05

【基金項目】 2023年度上海申康醫院發展中心市級醫院診療技術推廣及優化管理項目“基于瞬感動態血糖監測系統的一體化全院血糖管理模式探討”（SHDC12023634）

Research on the current situation and issues of ethical review of clinical research on rare diseases

ZHU Yuelan1， MA Lei2， RUAN Luanqi2， GENG Wenqian2

（1. Department of Medical Affairs， Shanghai General Hospital， Shanghai 200080， China； 2. Department of Scientific Research， Shanghai General Hospital， Shanghai 200080， China）

Abstract： The ethical review of clinical research on rare diseases is crucial in ensuring the scientific validity of the research and the rights and interests of the subjects. Starting from the definition of rare diseases， this paper analyzed the current situation of domestic and international regulations and ethical review in clinical research on rare diseases. It also explored the key elements of ethical review from the two dimensions of scientific and ethical aspects of clinical research， including research objectives， methods， risk and benefit assessment， researcher qualifications，research infrastructure， informed consent process， data security and privacy protection， and protection of vulnerable groups such as children. Regarding the ethical review of clinical research on rare diseases， strategies can be adopted such as strengthening the training of ethics review personnel， conducting multi-center collaborative reviews， and focusing on the long-term safety of trials， to improve the quality of ethical review， protect the safety of the subjects，and ensure the efficiency and quality of clinical research.

Keywords： rare disease； clinical research； ethical review

罕見病是指患病率和發病率低的一類少見或罕見疾病[1]。由于罕見病種類繁多，因此也被稱為“零散病”或“孤立病”[2]。2021年最新發布的《中國罕見病定義研究報告》將中國罕見病定義為，新生兒發病率小于1？、患病率小于1？、患病人數小于14萬的疾病。這些疾病通常是由于基因突變或其他罕見原因引起的，且由于罹患率低，導致醫療資源和研究投入較少，患者往往面臨診斷困難、治療不足和社會支持不足等問題。目前世界上已知的罕見病近7 000種，2018年5月國家衛生健康委等五部門聯合發布了《第一批罕見病目錄》，收錄121種罕見病；2023年9月20日，發布了《第二批罕見病目錄》，新增了86種罕見病，目前中國已有207種罕見病被正式列入目錄。而據公開文獻流行病學報道和公開數據測算，目錄所收錄罕見病在中國約影響300萬名患者[3]。

近年來隨著罕見病臨床研究的不斷涌現，研究者致力于利用這些方法，探索針對罕見病的有效治療方案，幫助罕見病患者獲得健康。罕見病由于發病率低，診斷難度大，誤診率高，有效治療方法有限，其臨床研究的意義尤為凸顯。首先，通過臨床研究，可以深入探索罕見病的特征，挖掘潛在的治療靶點，提高診斷的準確性和效率，推動新型診療技術的發展；同時也是開發新型治療方法、加速新藥上市的關鍵步驟，為罕見病患者帶來新的治療希望。其次，參與臨床研究還能在一定程度上減輕患者的經濟和心理負擔，改善他們的生活質量。隨著“以患者為中心”的藥物研發理念的推行，臨床試驗設計不斷優化，新技術和新方法的應用，進一步提高了受試者的參與度和依從性，為罕見病患者帶來治療的新曙光。但這些研究需要倫理審查來保證研究的科學性和可靠性，保障醫學研究和醫療實踐符合道德準則，確保受試者權益得到充分尊重和保護。本文通過對罕見病臨床研究的倫理審查進行探討，旨在提升對罕見病臨床研究倫理審查重要性的意識和重視，使得在推動罕見病臨床研究不斷發展的進程中，倫理審查能夠始終發揮應有的規范和保障作用，為患者的權益和福祉保駕護航。

1 罕見病臨床研究的現狀及存在的問題

1. 1 國內現狀

罕見病具有以遺傳為主、病情嚴重、診治困難、醫療費用高昂等特點。研究顯示，中國罕見病患者的平均診斷時間為4.81年，超過2/3的患者經歷過誤診[4]。近年來，隨著《第一批罕見病目錄》和《第二批罕見病目錄》的發布，明確了罕見病的定義和范疇，為相關政策的制定和實施奠定了基礎，不僅推動了罕見病藥物的研發和上市，還促進了診療體系的建設，提高了罕見病的診斷和治療能力。隨著全國罕見病診療協作網的建立，患者的確診時間得到了有效縮短，就醫體驗得到改善[5]。國內藥企在政策的激勵下，積極參與罕見病藥物的研發，一些藥物通過優先審評審批政策加快上市，為患者提供了更多的治療選擇。同時，國內開展的罕見病藥物臨床試驗數量顯著增長，年均增長率達到了54%，多個藥物進入臨床三期階段，預示著未來將有更多藥品上市。隨著國家基本醫療保險藥品目錄的持續更新，一些罕見病治療藥物已經被納入醫保覆蓋范圍，這在很大程度上緩解了患者的經濟壓力，2023年12月13日公布的醫保目錄中，新增了15種罕見病治療藥物，覆蓋16個罕見病病種。此外，中國在罕見病研究領域與國際社會的合作與交流不斷加強，共同推動著罕見病研究的進展。2024年5月10日，Science Immunology發表了馴鹿生物全人源靶向BCMA嵌合抗原受體自體T細胞注射液治療視神經脊髓炎譜系疾病患者的研究論文[6]，展示了中國在罕見病研究領域的國際認可和影響力。

倫理審查作為臨床研究的基石，對確保研究遵循倫理規范、保護受試者權益、維護研究的科學性和有效性至關重要。中國目前沒有設立專門的罕見病倫理審查規定，2016年國家衛生健康委員會發布的《涉及人的生物醫學研究倫理審查辦法》規定了倫理審查工作的總則、倫理委員會的組建與職責、倫理審查的內容與程序、知情同意等關鍵要素。2020年，國家藥監局與國家衛生健康委聯合發布了新版《藥物臨床試驗質量管理規范》（Good Clinical Practice，GCP），該規范更加細化了倫理委員會、申辦者和研究者的職責與要求，鼓勵創新，推動藥物臨床試驗研究的深入和質量的提高，確保臨床試驗數據的準確性、真實性和可信度，強化了受試者保護，并與國際人用藥品注冊技術要求協調會（The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）的GCP指導原則進一步接軌。2023年國家衛生健康委等四部委發布《關于印發涉及人的生命科學和醫學研究倫理審查辦法的通知》，進一步規范倫理審查工作，確保涉及人的生命科學和醫學研究在尊重個體權利、促進科學發展和維護社會公益之間找到恰當的平衡點，保證研究遵循倫理原則。有研究者提出，罕見病防治過程中的相關醫療衛生政策、相關藥物、疾病診治的倫理問題及其他相關社會問題需要給予更多關注，并提出罕見病防治中的倫理原則，包括生命至上原則、公正原則、尊重原則、互助原則[7]。目前，中國的罕見病臨床研究倫理審查正在不斷進步，通過政策支持、技術創新和平臺建設，正逐步提升罕見病藥物的研發能力和倫理審查水平。

1. 2 國外現狀

國外罕見病臨床研究正經歷快速發展階段，特別是在臨床試驗數量上呈現出顯著增長，從2018年到2022年，全球已開展超過16 000項相關研究，在這些研究中，生物制劑藥物的研發占比超過45%，北美和歐洲在整體試驗數量上占主導地位[8]。腫瘤學作為孤兒藥研發的主要領域，其臨床試驗數量占據了顯著位置，同時，血液學、中樞神經系統疾病等非腫瘤領域的研究也在積極推進。國外罕見病臨床研究的另一個特點是早期階段試驗的活躍度，早期試驗的數量超過了中晚期試驗，且進行中的試驗多于已完成的試驗[9]，顯示了對罕見病研究的持續和深入探索。國外研究者[10]正在探索包括基因療法、細胞療法、酶替代療法、蛋白質替代療法和反義寡核苷酸等在內的多種新的治療方法，這些創新療法的開發為罕見病患者提供了更多樣化的治療選擇。需要關注的是，一些發達國家已經建立了新生兒篩查計劃，美國各州都制定了個性化的新生兒篩查方案，并且隨著篩查技術的進步，不斷有新的遺傳性罕見病被納入篩查范圍。日本、歐盟以及其他國家和地區也紛紛推出了各自的新生兒篩查項目[11]，致力于早期發現和管理罕見病，以提高治療效果并改善患者預后，體現了全球范圍內對罕見病早期診斷和干預的重視。

《赫爾辛基宣言》作為國際倫理審查的指導性文件，要求所有涉及人的生物醫學研究都應進行倫理審查。1981年，美國制藥企業協會建立了罕見病藥物委員會，成立了國家罕見病組織，開啟了罕見病患者的維權行動，促成了1983年1月4日《孤兒藥法案》的頒布。該法案作為美國罕見病藥物領域的關鍵法律，其后的1984年和1985年兩次修訂進一步完善了相關法規，為罕見病患者獲得藥物支持奠定了基礎。《歐洲議會和理事會指令2001/20/EC》是歐盟針對臨床試驗的一項重要法規，旨在規范成員國關于藥品臨床試驗的法律法規。英國成立NHS研究倫理委員會，負責NHS內的研究項目的倫理審查，保護研究參與者的權益，確保他們的安全、尊嚴和福祉[12]。

1. 3 罕見病臨床研究的難點

盡管中國在罕見病臨床研究方面取得了一定的進展，但仍面臨諸多挑戰。首先，罕見病的病理生理機制存在較大的基因異質性，疾病發展未得到充分認識，因此適用人群少、病例難以集中，導致臨床試驗患者的招募難度大，而且，符合入選標準的受試者較少，這使得臨床研究的樣本量嚴重不足，從而影響了研究的可靠性和有效性。其次，罕見病的病情往往較為復雜，受試者之間的差異大，臨床表現多樣，可能缺乏明確的診斷標準或者診斷方法有限，治療效果個體差異較大，缺少預后評估指標而難以衡量預后效果，使得設計試驗有效性評價指標需要綜合考慮，給疾病的診斷和治療帶來了嚴峻的考驗。最后，某些罕見病發病為未成年時期，因此需要在兒童等未成年受試者中開展臨床試驗，依從性較差，同時要考慮試驗產品對兒童正常生長發育的影響以及長期安全性。

除了醫學本身的難題外，罕見病臨床研究還面臨著倫理、法律及社會問題。在倫理方面，如何保護研究參與者的隱私權和知情權，確保研究的公正性和合理性，是研究者必須嚴肅考慮的問題。研究中收集的大量敏感數據需要嚴格的保密措施，以防止未經授權的訪問和使用。尤其是涉及未成年人或認知能力受限的患者，需要特別關注這些弱勢群體的權益保護，如何保障其知情同意權，需要充分考慮其能否實現部分知情同意還是全部交由法定監護人決定。罕見病患者往往面臨較高的經濟負擔，研究中可能涉及的費用和補償問題也需要在倫理審查中予以充分考慮。此外，罕見病研究中的公平性和公正性也是倫理審查的關鍵點，研究者需要確保研究設計和實施過程中不會對某些群體產生不公平的影響，所有參與者都能享有平等的機會和權益。隨著基因編輯和基因治療等新技術在罕見病研究中的應用，倫理問題變得更加復雜，這些技術可能帶來前所未有的治療效果，但同時也引發了一系列倫理爭議，如基因修改的長期影響、對后代的潛在風險等。研究者和倫理審查委員會必須在推進科學進步的同時，審慎評估這些新技術的倫理風險，并結合實踐對相關法規指南提出合理建議。在法律層面，由于罕見病的特殊性，相關法律法規往往存在空白或不清晰之處，給研究帶來了不確定性和風險。此外，罕見病患者及其家庭在社會中往往處于弱勢地位，如何保障他們的合法權益，避免研究對他們造成二次傷害，也是研究者需要高度關注的問題。值得一提的是，診療資源分布不均、部分罕見病藥物價格高昂、部分地區醫保政策落地存在困難等問題仍然存在。

2 罕見病臨床研究的倫理審查要點

2. 1 臨床試驗設計的科學性

臨床試驗設計的科學性是倫理審查中的一個重要方面，確保研究的科學合理性是保障受試者安全和研究結果可靠性的基礎。《赫爾辛基宣言》（2024版）第12條指出，涉及人類參與者的醫學研究必須由受過適當的倫理和科學教育、培訓，且具備資質的人員開展。倫理學專家胡慶澧教授[13]亦強調了科學性與倫理性在臨床試驗中的重要性和一致性。

首先，研究設計必須遵循科學性原則，確保研究目標的明確性和研究方法的適當性。在臨床試驗的設計和實施中，通常遵循“成人優先、大齡優先”的原則，然而，在罕見病領域，兒童患者的治療需求往往尤為迫切，針對那些僅影響兒童人群、沒有成人患者可供研究的疾病，或是雖然兒童和成人均可能患病但兒童期病情更為嚴重的情況，倫理委員會在審查時應采取靈活的態度，在確保安全性風險得到充分評估的前提下，應考慮允許臨床試驗直接在兒童患者群體中開展，而不是機械地堅持成人先行的原則。針對罕見病的低發病率，研究設計可能需要在統計學和實際操作中作出調整，如采用小樣本量的設計，這種設計策略雖然在統計能力上存在局限，但考慮到患者數量的稀缺性，它能夠在有限的資源下提供有價值的研究數據。

其次，盡管隨機對照研究是臨床試驗特別是確證試驗最常用的研究方法，但由于罕見病的特殊性，可招募的符合納排標準患者極少，當不具備開展對照研究條件時可采用單臂研究，直接觀察實驗組的療效和安全性，單臂試驗必須考慮的關鍵要素：①無標準治療或顯著療效優勢；②疾病特征明確且無自發緩解可能；③疾病嚴重性高、預后差；④高質量外部對照數據。

最后，隨著醫學科技的進步，細胞治療和基因治療等新技術為罕見病的治療提供了新的可能，這些治療方法可能針對特定的遺傳缺陷或病理機制，為患者帶來個性化的治療方案。研究設計需要特別考慮這些新技術的特殊性，如治療的長期效果、潛在的副作用，以及如何評估其在特定患者群體中的安全性和有效性。

2. 2 開展臨床試驗的經驗和資質

在針對罕見病的臨床試驗中，研究者和機構必須具備一系列特有的經驗和資質，以應對這類疾病所呈現的獨特挑戰。首先，研究者需要對罕見病的病理機制、自然史和臨床表現有深入的了解，這些疾病往往機制復雜且病例稀少，要求研究者具備高度的專業知識和持續學習的能力；其次，由于罕見病患者群體的特殊性，研究者應具備在小樣本研究中設計科學合理方案的能力，這可能涉及創新的設計方法，如單臂試驗或適應性試驗設計，以確保研究的統計效力和倫理合理性；最后，罕見病臨床試驗的倫理審查尤為嚴格，研究者必須熟悉倫理審查流程，確保試驗設計能夠充分保護患者的權益，特別是在涉及未成年人或特殊群體時。患者招募是罕見病研究的關鍵步驟，研究者需要有能力通過各種渠道有效招募患者，并與患者組織建立合作關系，提高患者的參與度和研究的代表性。根據《國家罕見病醫學中心設置標準》，國家罕見病醫學中心應依托三甲綜合性醫院，開展機構應具備相應的產前診斷技術資質，并且能夠提供專業的遺傳咨詢服務，這表明機構在遺傳病等罕見病的診斷和治療方面具有專業能力，還應具有藥物臨床試驗機構備案，并且在近3年內參與了一定數量的罕見病新藥臨床試驗，具備跨學科的專業團隊和協作經驗，開展常態化罕見病多學科診療工作等。

2. 3 臨床試驗的風險獲益比

在罕見病臨床試驗中，風險獲益比是一個關鍵的考量因素，它幫助評估試驗藥物或療法的安全性和有效性是否滿足特定的標準。倫理審查應特別關注風險與獲益的評估，確保受試者面臨的風險與其預期獲益相比是合理的，確保研究設計科學合理，能夠在可接受的風險范圍內為受試者或社會帶來最大的潛在獲益。遵循最小風險標準，如《新藥獲益-風險評估技術指導原則》等。在獲益風險評估方面，需要特別關注患者的生活質量和功能狀態的改善，鼓勵將患者需求納入藥物的獲益-風險評估體系中[14]，強調以患者為中心的藥物研發理念，這意味著，臨床試驗的目的、目標人群、對照選擇、安全有效性評價方法等要素的選擇，都應從患者的角度出發，充分體現患者在身心感受、功能和生存狀態等方面的臨床獲益。此外，罕見病藥物臨床試驗的獲益風險評估還應考慮到疾病嚴重程度和預后，對于那些嚴重影響患者生活質量或預期壽命的疾病，即使試驗藥物存在一定風險，也可能被認為具有積極的獲益風險比。

2. 4 關注數據安全和隱私保護

隨著信息技術的發展，罕見病研究中的數據安全和隱私保護問題日益突出，數據安全和隱私保護是維護受試者信任和確保研究合規性的基礎。未來罕見病倫理審查將更加注重數據安全和隱私保護，確保患者的個人信息不被泄露和濫用。制定一套全面的數據保護政策是確保數據安全和隱私的基石。這些政策應包括數據的收集、存儲、處理、傳輸和銷毀等各個環節的安全措施。例如，利用加密手段確保數據在傳輸過程中的安全性，以及在存儲時采用安全的數據庫管理系統。此外，政策還應明確數據訪問權限，確保只有授權人員才能訪問敏感數據，并實施最小化數據訪問原則，即只提供完成工作所必需的數據訪問權限。

除了政策層面的規定，實施有效的數據安全技術措施同樣重要。這包括使用入侵檢測系統、防病毒軟件和防火墻來保護數據不受惡意攻擊。同時，定期進行系統安全審計和漏洞掃描，確保及時發現并修復安全漏洞。在數據訪問方面，實施多因素認證和訪問日志記錄，以便在發生安全事件時能夠追蹤和定位問題源頭。對于跨境數據傳輸，需要確保符合所有相關國家和地區的數據保護法規。最后，增強所有參與者隱私保護意識，定期對研究人員、醫務人員和行政人員進行數據保護和隱私法規的培訓，通過案例研究和模擬演練，提高他們對數據泄露和隱私侵犯風險的認識，以及在面對這些風險時的應對能力。通過加強培訓，可以培養一種數據保護文化，使每個人都成為數據安全的守護者。

2. 5 兒童等弱勢群體的倫理保護

在臨床試驗中，兒童等弱勢群體需要得到更多的保護，特別是選擇他們作為受試者應合理且必要，他們的知情同意權應得到充分保障。首先，從兒童特殊角度出發，對知情同意進行特殊考慮，根據兒童的自主意識和認知水平，改進知情同意書的設計，注重兒童的持續性知情同意；其次，注重倫理審查過程中兒童受試者權益的保護，確保其權益得到實際維護，兒童及其監護人因參與研究而產生的經濟成本（例如交通費等）應得到適當的補償，同時必須確保補償的數額既適宜又符合倫理標準[15]，補償應限于交通費用和其他直接開支，避免向監護人提供額外補償，以防止監護人出于獲利目的而利用兒童參與研究；最后，隨著兒童年齡變化，其隱私權保護措施應與時俱進，倫理委員會應進行定期的跟蹤審查，確保隱私保護措施仍然適當和有效，確保受試者隱私在不斷變化的環境中得到有效保護。

3 提升罕見病臨床研究倫理審查質量的對策

3. 1 提升倫理審查水平，保證倫理審查質量

作為罕見病臨床試驗啟動階段一個至關重要的環節，倫理審查水平成為制約臨床試驗研究進展的瓶頸，部分倫理委員會存在成員能力水平不足、倫理相關知識欠缺的問題，在一定程度上制約了倫理審查工作的開展。為提高倫理委員會的倫理審查水平和能力，未來要加強人員培訓，定期對成員進行專業培訓，包括倫理學知識、法律法規、最新研究進展等；此外，還應建立和完善罕見病臨床試驗機構的管理制度，加強各級倫理委員會的監督和管理，制定倫理審查流程和標準，確保審查工作的一致性和可追溯性；為提高對罕見病臨床試驗的倫理審查，需進行個性化評估，針對每種罕見病的特點，進行個性化的倫理評估，以確保審查的針對性和有效性。

3. 2 提升倫理效率，多中心協作審查

提升倫理審查的效率，尤其是在多中心協作審查中，是確保研究快速、合規進行的關鍵。罕見病往往涉及多個醫學領域，因此需要跨學科的專家團隊共同參與審查，確保從不同角度評估研究的倫理性。首要任務是建立一個統一的倫理審查框架，包括制定一套適用于所有參與中心的倫理審查標準和指南，這些標準應涵蓋研究設計、參與者招募、數據收集和處理、隱私保護、利益沖突管理等各個方面。其次，統一框架還應包括一個清晰的審查流程，從研究提案的提交到審查結果的反饋，確保所有中心都能夠遵循相同的步驟和時間表，為了實現這一點，可以設立一個負責協調各中心審查工作的倫理審查委員會，確保審查的一致性和及時性。

多中心協作審查需要有效的溝通與協調，建立一個跨中心的溝通機制，確保所有參與方都能夠及時獲取審查進展和決策信息，可以通過定期的審查會議、電子郵件通信、在線會議或即時通信工具來實現。再者，指定一個或多個協調員負責監督整個審查過程，解決跨中心的協調問題，如審查標準的一致性、審查結果的整合等。協調員還需要確保所有參與中心都能夠理解和遵守統一的倫理審查框架，處理可能出現的分歧和爭議，通過強化溝通與協調，可以提高審查的透明度，增強各中心之間的信任和合作，從而提高整個多中心協作審查的質量和效率。

3. 3 關注長期安全性

罕見病倫理審查的長期安全性是確保患者福祉和研究質量的重要方面。對于罕見病的研究，特別是涉及新藥或新療法的研究，需要進行長期跟蹤以評估其安全性和有效性，這包括對患者進行定期的健康檢查，監測潛在的長期副作用和遲發性反應，長期跟蹤研究有助于識別和理解治療的長期影響，從而為未來的治療提供改進的依據。研究參與者是研究的直接受益者，研究參與者參與與反饋是確保研究符合其需求和利益的重要途徑，鼓勵研究參與者參與研究設計、結果解釋和決策過程，通過研究參與者支持團體和患者咨詢委員會，收集患者的經驗和意見，以確保研究能夠滿足他們的需求。倫理審查不應僅限于研究開始階段，而應持續進行，以監督研究的進展和受試者的狀況，定期的倫理審查更新可以幫助識別和解決研究過程中出現的新問題。

4 結語

罕見病臨床研究倫理審查在確保受試者權益和推動醫學進步方面發揮著重要的作用。通過對罕見病臨床研究的倫理審查，能夠有效地保障患者的知情同意權、隱私權以及生命健康權，避免患者在研究過程中受到不必要的傷害。同時，倫理審查還能夠促進罕見病臨床研究的規范化和科學化，推動醫學界對罕見病的認知和治療手段的不斷提升。在未來的發展中，需要進一步加強罕見病臨床研究倫理審查的力度和深度，不斷完善審查機制和流程，提高審查的效率和公正性。同時，需要進一步加強倫理審查人員的培訓和教育，增強他們的專業素養和倫理意識，確保他們能夠勝任罕見病臨床研究倫理審查工作。

〔參考文獻〕

[1]高嘉敏，馬正.罕見病患者社會支持與生命質量的關系研究[J].中國衛生政策研究，2020，13 （4）： 38-44. GAO J M，MA Z.Study on the relationship be？ tween social support and quality of life among pa？ tients with rare diseases[J]. Chinese Journal of Health Policy，2020， 13 （4）： 38-44.

[2]NGUENGANG WAKAP S， LAMBERT D M，OLRY A， et al. Estimating cumulative point prevalence of rare diseases： analysis of the Orphanet database[J]. European Journal of Hu？ man Genetics， 2020，28（2）：165-173.

[3]邵文斌，李楊陽，王菲，等.中國罕見病藥品可及性現狀及解決建議[J].中國食品藥品監管，2019（2）：8-15. SHAO W B，LI Y Y，WANG F，et al.Current status of rare disease drug accessibility in China and suggestions to solve the problem[J]. China Food Drug Administration， 2019（2）：8-15.

[4]DONG D， CHUNG R Y， CHAN R H W， et al. Why is misdia-gnosis more likely among some people with rare diseases than others？ Insights from a population-based cross-sectional study in China[J]. Orphanet Journal of Rare Diseases，2020（15）： 307.

[5]國家衛健委發文建立全國罕見病診療協作網，信息化支撐不可或缺[J]. 醫學信息學雜志，2019，40（2）：95. The National Health Commission has issued a no？ tice to establish a nationwide rare disease treat？ ment and diagnosis network， emphasizing the im？ portance of information technology in providing support[J].Journal of Medical Informatics，2019，40（2）：95.

[6]QIN C， ZHANG M， MOU D P， et al. Singlecell analysis of anti-BCMA CAR T cell therapy in patients with central nervous system autoimmu？ nity[J]. Science Immunology，2024，9（95）.

[7]鄒明明，趙明杰.罕見病防治相關倫理問題探究[J]. 醫學與哲學，2021，42（4）：3-8. ZOU M M，ZHAO M J.Research on ethical is？ sues related to the prevention and control of rare diseases[J]. Medicine and Philosophy，2021，42（4）：3-8.

[8]CHEN T，FAN C，HUANG Y，et al. Genomic sequencing as a first-tier screening test and out？ comes of newborn screening[J]. JAMA Network Open，2023，6（9）：e2331162.

[9]謝詩瑤，李順平，劉子鈺.罕見病防治法律制度的境外經驗及其啟示[J]. 醫學與哲學，2024，45（11）：67-71. XIE S Y，LI S P，LIU Z Y.Overseas experiences and implications of legal systems for the preven？ tion and treatment of rare diseases[J]. Medicine and Philosophy，2024，45（11）：67-71.

[10]RYDER S.Integrated applied clinical pharmacol？ ogy in the advancement of rare and ultra-rare dis？ ease therapeutics[J]. Clinical Pharmacology and Therapeutics，2024，116（6）：1485-1495.

[11]LEVY H L， ALBERS S. Genetic screening of newborns[J]. Annual Review of Genomics and Human Genetics， 2000， 1（1）： 139-177.

[12]李長青，張彥彥，姚佩穎，等.關于國外倫理委員會管理制度研究[J].藥學進展，2021，45（9）：645-652. LI C Q，ZHANG Y Y，YAO P Y，et al.Manage？ ment systems of ethics committee in some foreign countries[J]. Progress in Pharmaceutical Sci？ ences，2021，45（9）：645-652.

[13]胡慶澧，沈銘賢.努力提高多中心臨床研究的倫理審查質量[J].醫學與哲學（人文社會醫學版），2011，32（5）：2-5. HU Q L，SHEN M X.To Make effort strengthen？ ing the quality of ethics review in multicenter clinical research[J]. Medicine and Philosophy（The Humanities and Social Sciences Medicine Edition），2011，32（5）：2-5.

[14]白樺.罕見病藥物臨床試驗的倫理審查要點[J].罕見病研究，2024，3（2）：181-186. BAI H.Elements for ethic review of clinical trials for rare disease drugs[J]. Journal of Rare Dis？ eases，2024，3（2）：181-186.

[15]褚淑貞，李胤飛.兒科藥品臨床試驗中的相關問題探討[J]. 上海醫藥，2013，34（23）：44-47. CHU S Z，LI Y F.Discussion of problems related to clinical trial of pediatric medicine[J]. Shanghai Medical and Pharmaceutical Journal，2013，34（23）：44-47.