鐵死亡的機制及在肝細胞癌中的應用現狀

摘要：肝細胞癌（HCC）是原發性肝癌中最常見的類型，通過逃避傳統的細胞程序性死亡而不斷生長、轉移和耐藥。鐵死亡作為近十年來研究的熱點之一，其特點是鐵蓄積、脂質過氧化，以及抗氧化體系的失衡。目前在科研及臨床上，通過誘導鐵死亡來遏制HCC是一種新興策略。本文概述了鐵死亡的細胞形態、發生機制，并梳理了鐵死亡在HCC中的分子靶點和最新應用，旨在為未來進一步的研究提供思路。

關鍵詞：鐵死亡；肝細胞癌；肝臟惡性腫瘤；索拉非尼

中圖分類號：R735.7 " " " " " " " " " " " " " " " " 文獻標識碼：A " " " " " " " " " " " " " " " " DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2025.02.034

文章編號：1006-1959（2025）02-0169-06

Mechanisms of Ferroptosis and its Current Applications in Hepatocellular Carcinoma

LUO Jianzhang1， YI Xiaoyuan1， SHI Wuxiang2， WANG Liyan3

（1.Graduate School of Guilin Medical University， Guilin 541000， Guangxi， China；

2.School of Humanities and Management， Guilin Medical University， Guilin 541000， Guangxi， China；

3.Department of Digestive Medicine， Affiliated Hospital of Guilin Medical University， Guilin 541000， Guangxi， China）

Abstract： Hepatocellular carcinoma （HCC） is the most common type of primary liver cancer， which grows， metastasises， and becomes drug-resistant by evading conventional programmed cell death. Ferroptosis， one of the hotspots of research in the last decade， is characterized by iron accumulation， lipid peroxidation， and an imbalance in the antioxidant system. Containment of HCC by inducing ferroptosis is currently an emerging strategy in research and clinical practice. This article summarizes the cell morphology and mechanism of ferroptosis， and sorts out the molecular targets and latest applications of ferroptosis in HCC， aiming to provide ideas for further research in the future.

Key words： Ferroptosis; Hepatocellular carcinoma; Malignant tumors of the liver; Sorafenib

肝癌中的肝細胞癌（hepatocellular carcinoma， HCC）占比高且預后差，多數患者確診時已進入中晚期，5年生存率較低?，F有的化療藥物主要誘導癌細胞凋亡，但癌細胞對凋亡普遍存在著抵抗性，因此需要探索新的、可調控的細胞死亡方式。2012年，Dixon SJ等[1]發現并提出了“鐵死亡”的概念，即一種鐵過載下引發的，以活性氧增多、脂質過氧化為特點，并出現線粒體體積縮小、膜密度增加、嵴減少或消失、外膜破裂等特征性表現的新型細胞死亡方式[2]。相較于普通細胞，癌細胞具有更為顯著的鐵依賴性[3]。鐵死亡可快速從單個癌細胞擴散至周圍癌細胞，形成連鎖反應；并且鐵死亡的癌細胞更容易被巨噬細胞識別而增強抗癌免疫。故深入研究鐵死亡與HCC的關系，有助于發現新的藥物及治療策略。本文主要對鐵死亡的細胞形態、發生機制、鐵死亡在HCC中的分子靶點和最新應用情況進行綜述，旨在為未來進一步的研究提供思路。

1鐵死亡的機制

1.1鐵蓄積 "細胞鐵代謝穩態受鐵蛋白、轉鐵蛋白（TF）、轉鐵蛋白受體（TFR）、二價金屬離子轉運體-1（DMT1）、鐵泵蛋白（FPN）等調控，維持鐵的吸收、儲存、利用和輸出平衡。生理條件下，胞外Fe3+與TF結合后經TFR內吞入細胞。大部分Fe3+以鐵蛋白形式儲存或合成金屬蛋白供細胞利用。少部分Fe3+被還原為Fe2+并在DMT1的介導下擴散至胞漿，與GSH形成復合物儲存于不穩定鐵池（LIP）中[4]。細胞內多余的鐵通過FPN排出。當核受體共激活因子4（NCOA4）與鐵蛋白重鏈-1（FTH1）結合，會觸發鐵蛋白自噬導致鐵蓄積[5]。過量的鐵及其衍生物會引發芬頓反應（Fe2++HOOH→Fe3++OH-+·OH）。產生的·OH（羥基自由基，一種重要的活性氧）既可直接損傷DNA和細胞膜，也可觸發脂質過氧化。

1.2脂質過氧化 "有氧代謝產生的活性氧ROS參與細胞正常生理活動。但過度累積的ROS會通過線粒體超氧化物歧化酶SOD轉化為過氧化氫，引發多種脂質過氧化[6]。特別是含多個雙鍵的多不飽和脂肪酸（如花生四烯酸AA和腎上腺素酸AdA）更易過氧化。此過程主要由酰基-CoA合成酶長鏈家族4（ACSL4）、溶血磷脂酰膽堿酰轉移酶3（LPCAT3）及脂氧合酶家族（LOXs）調節[7]。ACSL4將AA和AdA活化為AA-CoA和AdA-CoA，LPCAT3再將其轉移到細胞膜，并與溶血磷脂酰膽堿（LPC）反應生成AA-PE和AdA-PE，最后在LOXs催化下生成脂質氫過氧化物（LOOH）及醛類物質（如丙二醛和4-羥基壬烯醛）。這些產物在分子層面導致核酸、氨基酸等重要成分破壞，在結構層面使生物膜變薄、曲率增加，形成脂質孔和膠束，影響其穩定性[8]。

1.3 GPX4依賴的抗氧化體系異常 "半胱氨酸/谷胱甘肽反轉運體（System Xc-）由輕鏈SLC7A11（xCT）和重鏈SLC3A2（4F2hc）通過二硫鍵連接。前者保證功能的專一性，后者維持結構的穩定性。SystemXc-向細胞外轉出谷氨酸的同時1∶1地轉入胱氨酸。胱氨酸經一系列反應最終合成還原型谷胱甘肽（GSH）。GSH既能淬滅多種氧化物質，又能在谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）的功能發揮中提供所需的電子[9]。GPX4可以直接清除ROS，也可將有毒的AA-PE和AdA-PE轉化為無毒的磷脂醇（PE-AA-OH、PE-AdA-OH）[10]。因此，System Xc--GSH-GPX4體系主要依賴GPX4的功能發揮抗氧化作用。

1.4非GPX4依賴的抗氧化體系異常 "核轉錄因子紅系2相關因子2（Nrf2）在非GPX4依賴的抗氧化體系中扮演核心地位。其活性狀態受到kelch樣ECH相關蛋白1（Keap1）和自噬銜接蛋白p62的調控。Keap1組裝為功能性E3泛素連接酶復合物（Keap1-Cul3-E3）后，可根據細胞的氧化狀態調節Nrf2的水平。正常情況下，該復合物促使Nrf2泛素化并降解。氧化應激時，復合物構象改變，Nrf2無法被降解并移至細胞核，進而誘導出一系列抗氧化基因的表達[11]。此外，當細胞自噬功能障礙時，p62會與Nrf2競爭性結合Keap1，阻斷了Keap1對Nrf2的負性調控，引起Nrf2通路非典型激活[12]。鐵死亡抑制蛋白1（FSP1）將輔酶Q10（CoQ10，又稱泛醌）轉化為其還原型——泛醇，泛醇能夠消除ROS并抑制脂質過氧化[13]。GTP環水解酶1（GCH1）是合成四氫生物蝶呤（BH4）的限速酶，BH4能與維生素E協同作用減少ROS的蓄積，并抑制含多不飽和脂肪酸鏈的磷脂發生氧化降解[14]。

1.5基因表達改變 "P53基因是首個被發現的抑癌基因，編碼P53腫瘤抑制蛋白（簡稱P53）。P53通過抑制SLC7A11和System Xc-的活性、增強細胞能量代謝和ROS生成、提高脂氧合酶ALOX15的活性等多重機制促進鐵死亡[15]。RAS基因包括3個亞型：KRAS、HRAS和NRAS，其中KRAS最易突變。KRAS突變既可以上調TFR、下調FPN，引起細胞內鐵蓄積[16]，也可以影響Gln代謝及TCA循環，誘導ROS產生和線粒體自噬[17]。若細胞處于高能狀態下，一旦氧化還原平衡被打破，更易發生鐵死亡。

2鐵死亡誘導劑

鐵死亡誘導劑（FINs）具有較高的特異性，即在誘導鐵死亡的過程中，基本不會激活其他類型的細胞死亡方式。根據不同的作用機制，目前常用的FINs共有4類：Ⅰ類主要抑制Xc-系統并消耗GSH，代表是埃拉斯汀（Erastin）原型及具備更高水溶性和代謝穩定性的衍生型Piperazine Erastin（PE）與Imidazolone Erastin（IKE）[18]；Ⅱ類主要抑制或降解GPX4，其中RSL3得到廣泛使用；Ⅲ類主要消耗CoQ10，種類眾多，代表是FSP1抑制劑——iFSP1。但新型FSP1抑制劑——icFSP1并不直接抑制FSP1的活性，而是通過一種被稱為相分離（phase separation）的進程，觸發FSP1的重新定位[19]；Ⅳ類主要通過鐵或多不飽和脂肪酸的過載誘導鐵死亡。

3鐵死亡在肝細胞癌中的分子靶點

肝臟是儲存鐵、調控鐵穩態的重要器官。相較于其他癌細胞，肝癌細胞對鐵死亡的敏感性更高。隨著鐵死亡在HCC中的深入研究，越來越多的分子靶點得以發現。以下按照其在鐵死亡發生過程中的作用機制進行歸類闡述。

3.1調控鐵蓄積的分子靶點 "在鐵死亡與HCC的復雜交互中，發現了多個影響鐵代謝的分子靶點，包括Yes相關蛋白（YAP）、銅藍蛋白（CP）、多聚胞嘧啶結合蛋白1（PCBP1）、ATP結合盒式轉運蛋白6（ABCB6）、白血病抑制因子受體（LIFR）以及CDGSH鐵硫結構域1（CISD1）等。其中，YAP是一個重要的靶點。在正常情況下，Hippo信號通路使YAP磷酸化而保持低表達，維持細胞增殖與凋亡的穩定。但在HCC中，YAP通過O-GlcN酰化擺脫了Hippo的調控。高表達的YAP既通過激活Notch途徑和上調Jagged1促進了HCC的進展，又通過調控鐵代謝相關蛋白（如鐵蛋白輕鏈FTL和轉鐵蛋白受體TFR）抑制了鐵死亡[20]。另一個值得關注的靶點是CISD1，它受線粒體烏頭酸酶（ACO2）的調節，主要促進線粒體的鐵外排，使線粒體內Fe2+處于較低的水平。在實驗中通過RNA干擾ACO2或吡格列酮直接抑制CISD1均可導致線粒體內鐵蓄積，誘發鐵死亡[21]。此外，鑒于LIFR在肝癌等多種實體腫瘤中低表達，Yao F等[22]進一步的研究發現，HCC細胞缺失LIFR會激活核因子κB通路，并上調鐵螯合因子LCN2，增強了鐵離子的消耗，導致鐵死亡耐受。

3.2調控脂質過氧化的分子靶點 "在眾多調控脂質過氧化的靶點中，金屬硫蛋白-1G（MT-1G）和磷酸甘油酸變位酶1（PGAM1）是兩個關鍵靶點。MT-1G因富含半胱氨酸而具有抗脂質過氧化和重金屬解毒的功能。然而，MT-1G在保護正常肝細胞的同時，也使肝癌細胞免受氧化損傷。實驗表明[23]，敲除MT-1G基因可以顯著促進HCC的脂質過氧化。復旦大學的團隊則聚焦于PGAM1的研究，其研究發現在HCC中PGAM1呈過表達狀態，通過抑制PGAM1可觸發能量應激并下調脂質運載蛋白，引發脂質過氧化[24]。此外，Zhao Y等[25]的研究證實了HCC細胞產生的乳酸具有雙重作用，乳酸既通過自分泌途徑激活HCA1/MCT1-SREBP1-SCD1，減少多不飽和脂肪酸的合成，有效緩解了脂質過氧化進程；又通過旁分泌途徑作用于內皮細胞和免疫細胞，促進血管生成、免疫逃逸。以上研究發現為開展針對乳酸通路的研究提供了新的視角和方向。

3.3調控GPX4依賴的抗氧化體系的分子靶點 "Wang K等[26]研究發現，支鏈氨基酸轉氨酶2（BCAT2）通過增強System Xc-活性和促進胱氨酸攝取，抑制了HCC細胞的鐵死亡。Li JT等[27]進一步研究顯示KRAS突變普遍會上調BCAT2的表達。因此，針對BCAT2的靶向治療在KRAS突變型的HCC中具有很大潛力。此外，研究發現胱硫醚β-合成酶（CBS）、RNA結合蛋白無精癥缺失相關蛋白1（DAZAP1）、核糖核苷酸還原酶亞單位M2（RRM2）以及Sigma-1受體（S1R）等分子靶點也參與調控GPX4依賴的抗氧化體系。CBS是轉硫途徑中的關鍵酶，能產生GSH并促進GPX4的表達。DAZAP1抑制了System Xc-的關鍵成分——SLC7A11的表達。RRM2和S1R則通過調節HCC細胞內GSH的狀態，增加還原型GSH的含量從而抑制鐵死亡[28]。

3.4調控非GPX4依賴的抗氧化體系的分子靶點 "與非GPX4依賴的抗氧化體系相關的分子靶點主要調控Nrf2的表達水平，包括自噬銜接蛋白p62、果糖激酶（KHK-A）和谷胱甘肽S-轉移酶zeta 1（GSTZ1）。首先，p62可以競爭性結合Keap1而增強Nrf2的抗氧化作用，在人源性肝癌細胞和鼠源性肝癌細胞中均可見p62-Keap1-Nrf2的失衡。Xu D等[29]研究發現，HCC細胞特異表達的果糖激酶（KHK-A）阻止了p62泛素化降解；而利用CRISPR/Cas9技術將KHK-A和p62分別突變成KHK-A S80A和p62 S28A后，能明顯促進HCC細胞鐵死亡。其次，GSTZ1在HCC細胞中普遍缺失，導致代謝物琥珀酰丙酮累積，進而抑制Keap1-Cul3-E3的組裝，使Nrf2激活[30]。也有研究發現[31]，缺乏GSTZ1的HCC還通過促進有氧糖酵解途徑來激活Nrf2。這些發現為肝癌中Nrf2的過度活化提供了新的認識，并提供了潛在的治療靶點。

3.5其他分子靶點 "視網膜母細胞瘤蛋白（RB）是一種腫瘤抑制蛋白，參與DNA損傷應答，并在細胞周期G1/S檢查點發揮調控作用[32]。同時激活免疫檢查點PD-L1，維持T細胞的免疫監測[33]。因此，在HCC發生的過程中，RB水平下降被認為是關鍵事件。長鏈非編碼RNA（lncRNA）中的lncRNA GABPB1-AS1和微小RNA（miRNA）中的miR-214、miR-148a和miR-541-3p等也能調控HCC細胞對鐵死亡的敏感性，有望成為新的治療靶點[34]。

4鐵死亡在肝細胞癌中的應用

4.1改善耐藥 "多數生長因子（如表皮生長因子EGF、血管內皮生長因子VEGF和血小板源性生長因子PDGF等）通過酪氨酸激酶傳遞生長信號。索拉非尼（Sorafenib， SRF）作為酪氨酸激酶抑制劑，可以下調RAF/MEK/ERK通路，抑制HCC增殖和新血管生成。盡管SRF是晚期HCC的一線藥物，但耐藥性是一大挑戰。研究發現[35]，轉錄因子YAP/TAZ通過上調SLC7A11和維持GSH的穩態，降低了SRF的療效。在動物模型中，先用巰基氧化酶1（QSOX1）抑制Nrf2，或通過調節p62抑制Nrf2，再配合SRF治療，可使HCC瘤體顯著縮小[36]。此外，抑制Sigma-1受體，減少還原型GSH也提升了SRF的效能[37]。這表明結合鐵死亡策略不僅能改善SRF的耐藥性，還能增強SRF的細胞毒性，降低給藥濃度，減少副作用。

4.2聯合用藥 "研究發現聯合使用鐵死亡藥物或誘導劑[如氟哌啶醇+SRF[38]、RSL3+SRF[39]、青蒿琥酯+SRF[40]，以及金諾芬或Erastin與L-丁硫氨酸-（S，R）-亞砜亞胺的聯用[41]可產生協同效應，共同推動HCC細胞死亡。這些藥物和誘導劑的多種組合方式，不僅展現出聯合用藥的潛力，也為治療方案的多樣性提供了依據，是未來改善肝癌療效的一個有前景的策略。

4.3新藥開發 "中藥成分青蒿素和重樓皂苷B能誘導HCC細胞鐵蛋白自噬，游離鐵增多而觸發鐵死亡[42，43]。同時，研究發現從龍葵中分離出的澳洲茄堿可通過抑制GPX4而觸發鐵死亡[44]。此外，茸毛馬海綿提取物Heteronemin通過影響MAPK通路和ROS促進鐵死亡[45]。這些新發現有望用于HCC藥物的研發。近年來，納米顆粒和工程外泌體通過靶向鐵過載、耗竭GSH和下調GPX4等機制誘導鐵死亡，在HCC治療中展現出巨大潛力[46，47]。

4.4腫瘤分型 "有學者[48]將基于鐵死亡的HCC分為鐵死亡-H型和鐵死亡-L型，以區分它們在臨床病理特征和預后方面的差異。有研究顯示[49]，鐵死亡-H型較鐵死亡-L型甲胎蛋白AFP指標高、分化低、轉移率高。這種分型方法有助于精準識別高風險HCC患者，實現個體化的治療和管理。

4.5判斷預后 "鐵死亡相關基因在HCC細胞和正常肝細胞中的表達存在差異?；谶@些差異基因，有學者[50，51]構建了不同的HCC風險分層系統，而Gao L等[52]則利用這些基因創建了一個HCC評分模型。對這些風險分層系統和評分模型進行生信分析后發現，低風險組患者的生存期明顯長于高風險組，展現出良好的預測能力。這既可以指導臨床制定合理的治療方案；又可以評估治療中的效果，有助于醫生及時調整治療策略；還可以預測疾病發展趨勢，對于早癌或亞臨床癌提前采取干預措施。

5總結

鐵死亡是一種獨特的細胞死亡形式，其特點包括鐵離子的大量積累、脂質過氧化的加劇以及活性氧的過度生成。鑒于鐵死亡在癌癥治療中的潛力，其在HCC中的研究也備受關注。盡管當前的研究已經揭示了諸多有益的信息和見解，但還有許多方面需要進一步探索。例如，需要確定HCC發生鐵死亡過程中的關鍵靶點和通路，誘導HCC細胞鐵死亡的同時是否會使正常肝細胞癌變，鐵死亡與其他細胞死亡方式之間是否有進一步的聯系，以及鐵死亡在SRF耐藥中的作用。相信在不久的將來，隨著研究的深入，鐵死亡相關機制將逐漸揭曉，從而為HCC及其他腫瘤的治療提供更多創新且有效的策略。

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收稿日期：2024-03-05；修回日期：2024-03-13

編輯/王萌