索拉非尼治療原發性肝癌的應用進展研究

陸海鵬

（廣西壯族自治區民族醫院，廣西 南寧 530001）

原發性肝癌作為臨床最常見的惡性腫瘤之一[1]，發病率和病死率均極高，我國10年前原發性肝癌的發病就已經達到每年30萬人以上，死亡人次也高達30萬左右，是惡性腫瘤致死原因中的主要原因之一，嚴重威脅人類健康安全[2]。由于環境污染、酗酒、乙肝病毒感染等因素影響，我國已成為全球原發性肝癌發病率最高、病死率最高的國家，近年來還呈現出逐年上升的趨勢。肝癌根據病理組織學通常分為肝細胞型肝癌、肝膽管細胞癌和混合性肝癌，該病由于起病隱匿，早期無特異性癥狀，診斷困難，確診時大多已經進展為晚期或遠處轉移，僅15%的患者適合手術切除治療，而喪失手術機會的患者主要采取藥物治療，且即使適合手術治療，術后也容易復發，仍需要藥物輔助治療[3]。近年來分子靶向藥物治療在惡性腫瘤的治療中開始逐漸受到廣泛關注，并成為新的研究課題，而索拉非尼作為代表性靶向治療藥物，其應用進展也成為臨床關注熱點。

1 索拉非尼作用機制

腫瘤細胞增生、腫瘤組織血管生成均與腫瘤生長、復發及轉移有密切聯系，絲氨酸/蘇氨酸激酶信號傳導通路使調節腫瘤血管生成和細胞增生的一個重要途徑，而多靶向分子治療口服藥物索拉非尼主要對RAF-1絲氨酸/蘇氨酸激酶活性進行抑制，故能發揮明顯效用[4]。肝臟具有豐富的血供，新生血管可為腫瘤生長與轉移提供氧氣與營養，同時新生血管上皮分泌的生長因子和蛋白降酶、新生血管基膜的不完整性會為癌細胞進入血液循環創造條件，血管內皮生長因子1、2、3和血小板衍生因子是參與腫瘤新生血管生成的主要細胞因子，與其受體結合后共同促進內皮細胞增殖，從而生成血管。近年來的研究發現，索拉非尼能夠通過RAF介導的傳導通路，對腫瘤細胞增值產生抑制作用，同時又能夠通過血管內皮生長因子受體，對腫瘤組織新生血管形成產生抑制，從而發揮抗腫瘤作用[5]。索拉非尼能夠對這些酪氨酸激酶受體產生抑制，從而對腫瘤血管生成進行抑制，達到抑制癌細胞增殖、復發及轉移的目的。

2 索拉非尼在原發性肝癌中的應用

2.1 單獨使用索拉非尼：索拉非尼目前在處于巴塞羅那分期系統C期的原發性肝癌患者中是標準一線治療方式，目前有諸多研究均證實索拉非尼可減緩晚期肝癌病情進展，延長生存時間。楊柳青等[6]在索拉非尼治療國人中晚期原發性肝癌的研究結果中顯示，可評價療效的76例患者治療后疾病控制率為69.7%，中位無疾病進展時間為86 d，中位生存期為214 d，且在進一步分層分析結果中顯示，接受局部治療的患者較未接受任何治療的患者預后更好，采用索拉非尼治療超過90 d的患者，無疾病進站時間和生存期均獲得延長，提示索拉非尼治療中晚期原發性肝癌有較好的疾病控制效果和生存獲益效果，不過病情進展后繼續服用索拉非尼尚未見明顯生存獲益。張志明等[7]在索拉非尼治療國人晚期原發性肝癌的研究結果中顯示，28例患者經治療后24例病情得到穩定，中位疾病進展時間為4.2個月，在不良反應上大多表現為1～2級的輕度不良反應，僅10例出現3～4級的不良反應，提示索拉非尼可延長晚期原發性肝癌患者的腫瘤無進展生存時間，且耐受性良好。魏瑤等[8]在索拉非尼治療晚期原發性肝癌的研究中顯示，20例患者經索拉非尼治療后15例得到穩定，中位無進展生存期為5.9個月，中位總生存期為7.7個月，具有肯定的療效，不良反應少且大多可耐受，服藥期間患者生活質量能夠保持穩定。該類研究均說明索拉非尼治療原發性肝癌能夠使患者生存期獲益，是目前治療肝癌的理想藥物。

2.2 索拉非尼聯合TACE：對于無法實施手術切除的中晚期肝癌患者，TACE是首選的一種姑息性療法，目前臨床已經被證實其具有延長患者生存期的功效，不過該治療方式也具有一定局限性，即可誘導血管內皮生長因子高表達，影響患者預后[9]。索拉非尼對于血管內皮生長因子的表達有抑制作用，其能夠通過對其表達產生抑制，從而對腫瘤進展、復發、轉移達到抑制目的，因此索拉非尼聯合TACE具有協同作用，索拉非尼可抑制TACE術后血管內皮生長因子的高表達，對腫瘤新生血管形成產生阻斷作用，致使癌細胞徹底壞死，使腫瘤復發率降低。孟亞平[10]在索拉非尼聯合TACE治療進展期原發性肝癌的隨機對照研究中發現，聯合治療組患者肝功能指標改善程度顯著優于單純TACE組，并發癥發生率也明顯更低，同時術后1年生存率、2年生存率顯著高于單純TACE組，提示索拉非尼聯合TACE能夠有效抑制肝癌進展，改善肝功能和術后生活質量，延長生存時間。崔瀚之等[11]在索拉非尼聯合TACE治療晚期原發性肝癌的研究中發現，患者1年生存率為70.8%，中位腫瘤進展時間為8個月，同樣說明聯合使用的明顯效果。TACE主要通過栓塞阻斷腫瘤的供血動脈達到治療腫瘤的目的，而索拉非尼通過作用于與腫瘤相關的生物靶點達到治療目的。在陳四明等[12]的研究中，索拉非尼聯合TACE治療的客觀有效率、臨床獲益率、6個月生存率、1年生存率及2年生存率分別為57.1%、96.4%、100%、80.9%、75.0%，而單純TACE組分別為25.0%、67.9%、78.6%、60.7%、42.9%，聯合組顯著高于單純TACE組。

2.3 索拉非尼聯合其他化療藥物：索拉非尼抗腫瘤效果雖然較高，但高劑量使用會增加不良反應發生率，因此索拉非尼的使用劑量受到一定限制，使抗腫瘤療效也有所降低，為保證治療效果，臨床常將索拉非尼與其他化療藥物聯合使用，從而達到提高抗腫瘤效果、延長患者生存期的目的。在索拉非尼聯合奧沙利鉑與吉西他濱的研究中，腫瘤取得的客觀有效率為26.5%，中位生存期為15.7個月，說明該方案有效安全[13]。有研究顯示索拉非尼與阿霉素有聯合使用的可能，不過目前尚未在臨床常規使用，氟尿嘧啶是目前使用最多的抗嘧啶類藥物，在消化道腫瘤及其他實體瘤治療上效果顯著，其與索拉非尼聯合使用能夠提高療效，延長生存時間[14]。

2.4 肝移植后索拉非尼的應用：肝癌肝移植手術是目前能夠使晚期肝癌患者肝功能得到良好恢復的一種外科治療手段，術后在此復發是影響肝移植手術效果的主要因素之一，據相關研究顯示，肝癌肝移植手術后患者1年、3年及5年累計復發率分別為19.8%、30.5%及35.8%，我國肝癌肝移植手術后總復發率高達42.6%。近年來臨床學者開始進行肝移植后使用索拉非尼的研究，肝癌移植手術后患者口服索拉非尼，以有效預防和治療手術后復發，結果顯示索拉非尼的應用取得了較好的效果，有效降低了肝癌肝移植手術后一定時間內的復發率[15]。通過收集近年來的研究報道，其結果均顯示肝移植手術后使用索拉非尼治療能夠使其生存獲益，可有效提高患者生存期，明顯延長肝癌復發時間，改善復發后患者生存狀況，證明索拉非尼在防治肝移植手術后復發的療效明顯，安全性高，不過仍然需要更多研究深入驗證。

3 小 結

索拉非尼為原發性肝癌的治療帶來了福音，使原發性肝癌的治療得到新的進展，目前大量研究已經證實索拉非尼有助于延長肝癌患者生存期，且不良反應耐受，安全性高。隨著索拉非尼的研究日益深入，索拉非尼聯合TACE、索拉非尼聯合其他化療藥物等方式也開始逐漸在臨床應用，并證實該類方式較單純使用索拉非尼能夠使療效進一步提高。相信隨著研究的不斷深入，索拉非尼治療原發性肝癌將會取得更大的進展，其在肝癌的治療上具有廣闊的應用前景。