PI3K/AKT/mTOR通路與胰腺癌發生發展及治療的研究

摘要：胰腺癌（PC）是一種致命性高的惡性腫瘤，患病率死亡率逐年上升。除了常規手術治療外，靶向治療前景廣闊。磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（PKB/AKT）/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）等信號通路調控了腫瘤細胞生長、增殖凋亡、細胞周期、侵襲轉移等生物行為。而胰腺癌細胞中的PI3K/AKT/mTOR通路往往會被過度的激活，并影響胰腺癌的進展。基于此，本文對PI3K/AKT/mTOR信號轉導通路的分子組成及其激活過程、該通路與胰腺癌的作用機制，以及靶向該通路抑制劑在胰腺癌中的研究進展進行綜述。

關鍵詞：胰腺癌；PI3K/AKT/mTOR；信號通路；抑制劑

中圖分類號：R285.5 " " " " " " " " " " " " " " " " 文獻標識碼：A " " " " " " " " " " " " " " " " DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2025.02.037

文章編號：1006-1959（2025）02-0184-04

Role of PI3K/AKT/mTOR Pathway in the Development and Treatment of Pancreatic Cancer

LU Qi， YIN Fusheng， LAN Kai

（Clinical Medical College of Xi′an Medical University， Xi′an 710000， Shaanxi， China）

Abstract： Pancreatic cancer （PC） is a fatal malignant tumor， and its morbidity and mortality are increasing year by year. In addition to conventional surgical treatment， targeted therapy has broad prospects. Phosphatidylinositol-3-kinase （PI3K）/protein kinase B （PKB/AKT）/mammalian target of rapamycin （mTOR） and other signaling pathways regulate the growth， proliferation， apoptosis， cell cycle， invasion and metastasis of tumor cells. The PI3K/AKT/mTOR pathway in pancreatic cancer cells is often over-activated and affects the progression of pancreatic cancer. Based on this， this paper reviews the molecular composition and activation process of PI3K/AKT/mTOR signal transduction pathway， the mechanism of this pathway and pancreatic cancer， and the research progress of inhibitors targeting this pathway in pancreatic cancer.

Key words： Pancreatic cancer; PI3K/AKT/mTOR; Signal pathway; Inhibitor

胰腺癌（pancreatic cancer， PC）致死率及侵襲性高、疾病進展快，絕大多患者發現時已達晚期[1]。2020年，全世界已報告新發PC病例495 773例，占大多數新病病例總數的38.6%；確認死亡病例466 003例，占總數的39.1%[2]。目前該病治療仍以手術切除為主，但由于解剖位置的特殊性，手術根治率低。現有的治療與改善PC的方案整體效果不佳，因此急需尋找可靠且有效的治療方法來提高患者的生存率。磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（PKB/AKT）/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信號傳導通路在腫瘤的生長、治療及轉歸起到重要作用，激活后影響腫瘤細胞生物活性，90%的患者發病時被確認為KRAS位點發生點突變，而PI3K/AKT/mTOR信號傳導通路是KRAS的重要下游效應因子[3]。有研究顯示[4]，該病患者中頻繁出現PI3K/AKT/mTOR通路組分過度激活現象。本文對PI3K/AKT/mTOR信號通路結構特點和在PC發生、發展中的作用、通路抑制劑與化療藥物聯合治療PC的可能性進行綜述，旨在為該病的早期診治提供參考。

1 PI3K/AKT/mTOR通路的組成和激活過程

PI3K/AKT/m TOR通路通過整合細胞外多種信號刺激，調控多種細胞功能。PI3K分為Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型，其中Ⅰ型PI3K與癌癥的關系最為密切。在感知到細胞外刺激后，PI3K被召集到質膜上，被受體酪氨酸激酶或G蛋白偶聯受體激活，催化磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸（PIP2）轉化為磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸PIP3。AKT是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，主要存在胞漿中。AKT為PI3K信號通路下游的主要分子[5]。mTOR被磷酸化的AKT直接或間接激活，介導細胞生長、增殖、細胞周期和糖代謝的調控[6]。磷酸酶和張力蛋白同源物（PTEN）可通過將PIP3變為PIP2來抑制PI3K/AKT/mTOR信號通路的激活，作為腫瘤發生的抑制劑[7]。這些可能為PC的治療提供新思路。

2 PI3K/AKT/mTOR通路在PC中的致癌變異

在PC患者中，PI3K信號激活的增加與較差的總生存期呈正相關。KRAS介導的PI3K/AKT/mTOR過度激活通路是PC發生的一個重要條件。KRAS基因位點的點突變激活PI3K和Ras，導致PIK3CA突變和PTEN丟失。而PI3K、AKT和mTOR失調是影響PC進展的3個關鍵因素。PI3KⅠ參與PC細胞的增殖和侵襲等生物學行為。mTOR在對PC細胞的凋亡過程的調節中起著重要作用。AKT通過磷酸化下游多種抗凋亡蛋白和細胞周期相關蛋白以及轉錄因子調控細胞的生長、增殖。Schlieman MG等[8]研究的PC樣本中，約60%的顯示AKT活性因過度磷酸化而增加， 10%～20% 顯示AKT活性因基因擴增而過度表達。除KRAS介導的PI3K/AKT/mTOR通路過度激活外，PI3KCA基因本身存在致癌突變也是該通路過度激活的機制之一。但是這種突變只存在于PC患者的少數亞群中。由此可知，PI3K/AKT/mTOR中的相關靶點突變導致通路的過度激活有助于PC的發生。

3 PI3K/AKT/mTOR通路在PC中的作用

3.1抑制PC細胞凋亡 "PI3K/Akt/mTOR通路可利用各種機制抑制腫瘤細胞的凋亡。半胱天蛋白酶Caspases作為凋亡過程的啟動子，在促進凋亡中有著不可或缺作用[9]。活化的AKT能夠使Caspase-9上的Ser196位點磷酸化而失活從而減少其促進凋亡的效果[10]。此外，線粒體內部通路受到Bcl-2家族嚴格調控，Bcl-2家族蛋白主要由促凋亡蛋白和抗凋亡蛋白組成。抗凋亡蛋白如Bcl-2、Bcl-XL、Bcl-W等可以通過減少線粒體細胞色素C（Cyt-C）的釋放來調節腫瘤細胞的凋亡[11]。活化的AKT能夠磷酸化Bad，且阻止Bad與Bcl-2或Bcl-XL結合為二聚體，從而提高腫瘤細胞的凋亡數目[12]，阻斷p53也是其抑制腫瘤細胞凋亡的機制之一。p53功能的喪失往往是癌癥發展的先決條件。MDM2是p53的負性調節蛋白之一，AKT可使MDM2磷酸化激活從而阻斷p53介導的凋亡過程[13]。總之，伴隨著PI3K/AKT/mTOR信號通路的過度激活腫瘤細胞凋亡速率被明顯抑制，以此通路為靶點可能是一種抑制PC的新策略。

3.2促進PC細胞血管生成 "新生血管生成為腫瘤細胞輸送氧氣和營養物質，也是腫瘤轉移的途徑之一，在癌癥的發展中至關重要。血管內皮源性生長因子（VEGF）可通過促進血管內皮細胞遷移、增加血管通透性等機制發揮對腫瘤細胞血管生成的作用[14]。腫瘤細胞快速增殖導致供血不足形成組織缺氧區使缺氧誘導因子-1α（hypoxia inducible factor-1 alpha， HIF-1α）被激活。HIF-1α是mTOR信號通路的下游分子。因為VEGF 的啟動子中含有HIF-1α的結合位點所以當AKT活化后引起HIF-1α高表達，進而可引起VEGF高表達，促進新生腫瘤血管形成。腫瘤細胞中PI3K/AKT通路的刺激可能通過HIF-1途徑促進VEGF的生成。同時也有研究發現腫瘤細胞中存在表達過高基質金屬蛋白酶（MMPs），其能消化基底膜的Ⅳ型膠原來促進新生血管的生成[15]。Rab11a是小分子GTP酶家族的Rab成員因在囊泡運輸與癌癥發展中起到關鍵作用而被重視。Ju R等[16]研究發現，PI3K/Akt通路可負性調節Ang2增加腫瘤細胞血管生成。各種機制激活PI3K/AKT/mTOR信號傳導通路可增加腫瘤血管發生，利于治療腫瘤方案的優化。

3.3促進PC細胞的侵襲和轉移 "腫瘤的侵襲和轉移是復雜的、多階段的過程。PI3K/AKT/mTOR通路促進腫瘤細胞侵襲和轉移的機制主要有3條：①增強上皮-間充質轉化過程：上皮-間充質轉化（EMT）是細胞由原本的上皮表型向間充質表型轉變從而導致細胞遷移和侵襲能力增強的過程[17]。AKT激活可以導致間質標志物E-cadherin合成減少進而抑制細胞遷移[18]。②激活MMPs：MMPs可以有效分解細胞外基質的所有必需成分。MMP-2和MMP-9在腫瘤侵襲和轉移中發揮著最重要的作用[19]。③促進細胞肌動蛋白（actin）的極化：研究顯示[20]，mTORC2通過調節蛋白激酶C（PKC）的磷酸化狀態和激活AKT來調節細胞的肌動蛋白骨架，促進腫瘤細胞轉移。這些可能為PC治療提供新思路。對于PI3K/AKT/mTOR通路與PC細胞轉移的具體作用機制有待進一步研究。

3.4調控細胞周期 "細胞周期的失調與惡性腫瘤的侵襲性緊密相連。細胞周期受周期蛋白、周期蛋白依賴性激酶（CDK）和CDK抑制因子（CKIS）調控。研究表明[21]，PI3K/AKT/mTOR通路可以激活CDK-2和CDK-4促使細胞進入S期合成DNA。p21和p27屬于CKIS，p21可抑制CDK的活性阻止細胞進入S期，p27在G1期向S期轉變中短暫動態出現，通過抑制G0/G1期抑制癌細胞的增殖作用。沒食子酸（GA）是一種很有抗癌潛力的治療藥物。研究發現，GA抑制PI3K/AKT/mTOR信號傳導通路可誘導p53（抑癌蛋白）上調，p53又可調控細胞周期相關蛋白p21、p27。GA通過誘導細胞周期阻滯來抑制肺癌。

3.5促進化療耐藥 "無論是內在的還是后天的化療的耐藥性都是PC治療失敗的主要原因之一。PIK3CA是一種常見的致癌基因，可以編碼IA類PI3K的p110α亞基。Hu H等[22]研究發現PIK3CA突變通過激活PI3K/AKT/mTOR信號通路從而使三陰性乳腺癌對化療產生耐藥性。癌細胞通常處于內質網應激（ERS）下，研究發現ERS通過抑制PI3K/AKT/ mTOR通路來增強人乳腺癌細胞對化療藥物的敏感性。ABC轉運蛋白是一個由7個（a-G）亞家族共48個成員組成的超家族，轉運蛋白的過表達是導致腫瘤化療耐藥的主要機制[23]。PI3K/AKT/mTOR為PC治療帶來了新方向。未來仍需不斷探索其對PC的治療效果，并建立基于機制的有效干預措施，以期改善PC的治療效果。

4 PI3K/AKT/mTOR通路抑制劑聯合化療藥物在PC中的療效

4.1 PI3K抑制劑 "PI3K抑制劑是PI3K/AKT/mTOR信號傳導通路中研制和探究的熱點藥物。PI3K/AKT/mTOR信號傳導通路的過度激活在癌癥病程中經常出現，并與放射抵抗相關。研究發現[24]，新型PI3K抑制劑HS-173能夠減弱輻射誘導的DNA損傷修復過程的上調，使放療效果得到顯著改善。因此，HS-173可能是一種有效的PC放射增敏劑。另有研究顯示，吉西他濱聯合新型PI3K抑制劑HS-104具有協同抗癌作用。因此，可將這兩種藥物聯合治療作為對抗PC病情的一種新方案。多靶點治療是一個富有潛力和可行性的治療策略。由于組蛋白去乙酰化酶（HDACs）和PI3K在PC中的重要作用，Liu S等[25]研究發現，新型HDAC和PI3K雙抑制劑CUDC-907在PC的抗腫瘤活性和耐藥機制中有獨特的優勢。PI3K抑制劑與其他藥物和抑制劑聯合應用應是未來的熱點，仍需更多研究和臨床試驗支持該方案。

4.2 AKT抑制劑 "AKT抑制劑根據其抑制AKT活性的方式分為變構抑制劑、ATP競爭抑制劑和不可逆抑制劑。Wang Z等[26]研究發現，新型AKT抑制劑MK-2206和吉西他濱聯用可以通過抑制AKT磷酸化來提高吉西他濱的細胞毒性作用。這些結果為MK-2206對PC細胞的抗癌作用提供了理論依據。多靶點治療具有優越的前景，目前已成為研究熱點。AKT變構抑制劑80 borussertib與MEK抑制劑81 trametinib聯合在KRAS突變體胰腺病人來源的異種移植模型中，顯示出抗腫瘤活性。PC中K-ras突變可抑制藥物傳遞，增加PC的耐藥性。AKT/PDK1的小分子抑制劑對BxPC3 PC模型有較好的治療效果。Lucero-Acu？觡a A等[27]通過改善AKT/PDK1抑制劑PHT-427在聚乳酸-羥基乙酸（PLGA）納米顆粒中的藥物傳遞，來改善PC的治療。這為PI3K/AKT/m TOR通路抑制劑在PC中的實際應用提供新思路。

4.3 mTOR抑制劑 "mTOR抑制劑是一種選擇性抑制mTOR活性的藥物。mTORC1抑制劑依維莫司和temsirolimus已被批準用于癌癥治療。Joka M等[28]驗證了聯合使用mTOR抑制劑依維莫司和低劑量化療藥物用于治療局部晚期和/或轉移性PC具有可行性。另一研究團隊驗證了吉西他濱聯合mTOR抑制劑Temsirolimus治療局部晚期或轉移性PC的可行性，但在臨床應用上并沒有表現出令人滿意的療效。除了與經典的PC化療藥物吉西他濱聯合應用表現出巨大的潛力外，研究發現[29]，卡培他濱和依維莫司聯合口服是一種治療晚期PC的方案，在臨床應用中安全可行。PI3K/AKT/mTOR通路抑制劑與其他新的PC治療方法相結合為PC治療提供新的可能性。射頻消融術（RFA）廣泛應用于惡性腫瘤的姑息治療。Gao S等[30]在對臨床前小鼠癌癥模型進行研究時發現，RFA聯合mTOR抑制劑對腫瘤生長具有協同抑制作用。RFA聯合mTOR抑制劑既能促進腫瘤免疫應答，同時也能減少癌細胞的增殖活動。

5總結

PI3K/AKT/mTOR信號傳導通路在人類腫瘤的發生發展進程中發揮著不容小覷的作用。該通路參與腫瘤細胞的凋亡、侵襲轉移、血管生成、細胞周期及化療耐藥等諸多生物行為。但人們對該信號通路具體的生物功能和調節機制的認識還有待進一步更高層次的提高，并且對其影響PC的具體機制有待進一步挖掘。隨著對PI3K/AKT信號通路對PC生物行為作用的認識的不斷加深，針對該通路的單一或多個靶點抑制劑的探索也會逐步成為研究熱點。同時與PC發生有關的信號通路之間是相互影響的，抑制多個通路的靶點藥物聯用可能是未來的研究重點。PI3K/AKT/mTOR信號通路抑制劑與PC其他新興治療方法的交叉融合仍需不斷深入探索。

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收稿日期：2023-12-23；修回日期：2024-01-22

編輯/肖婷婷