高尿酸血癥與非酒精性脂肪肝相關(guān)性研究進(jìn)展

摘要： 非酒精性脂肪肝的全球流行率不斷上升，與生活方式和飲食習(xí)慣的改變密切相關(guān)。尿酸是一種內(nèi)源性代謝產(chǎn)物，近年來越來越多的研究表明高尿酸血癥與非酒精性脂肪肝之間存在密切的相關(guān)性?；诖?，本文首先對高尿酸血癥與非酒精性脂肪肝相關(guān)性展開研究，其次闡述不同體型與性別的高尿酸血癥患者發(fā)生非酒精性脂肪肝的差異，最后重點總結(jié)高尿酸血癥導(dǎo)致非酒精性脂肪肝可能的病理分子機(jī)制，以期為臨床治療提供參考。

關(guān)鍵詞： 非酒精性脂肪肝；高尿酸血癥；代謝性疾病；生物標(biāo)志物

中圖分類號：R575.5" " " " " " " " " " " " " " " " " " " " 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A" " " " " " " " " " " " " DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2025.04.034

文章編號：1006-1959（2025）04-0176-06

Research Progress on the Correlation Between Hyperuricemia and Nonalcoholic Fatty Liver Disease

DU Shenglan1， HE Qian2， ZENG Jun1， ZHAO Weimin1

（1.Department of Endocrinology， First Clinical Medical College of China Three Gorges University/

Yichang Central People′s Hospital， Yichang 443000， Hubei， China;

2.Department of Metabolism and Endocrinology， the Second Xiangya Hospital of Central South University/Hunan Primary Laboratory of Metabolic Osteopathy/National Center for Clinical Medical Research of Metabolic Diseases， Changsha 410011， Hunan， China）

Abstract： The global prevalence of nonalcoholic fatty liver disease is increasing， which is closely related to changes in lifestyle and eating habits. Uric acid is an endogenous metabolite. In recent years， more and more studies have shown that there is a close correlation between hyperuricemia and nonalcoholic fatty liver disease. Based on this， this paper first studies the correlation between hyperuricemia and non-alcoholic fatty liver. Secondly， it expounds the differences in the occurrence of non-alcoholic fatty liver in patients with hyperuricemia of different body types and genders. Finally， it focuses on the possible pathological molecular mechanism of hyperuricemia leading to non-alcoholic fatty liver， in order to provide reference for clinical treatment.

Key words： Nonalcoholic fatty liver disease; Hyperuricemia; Metabolic disease; Biomarkers

非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver disease， NAFLD）被定義為一種在排除了過量飲酒和其他已知肝損害病因的情況下，以肝臟細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)沉積為主要特征的代謝病態(tài)。這一疾病已因現(xiàn)代社會生活習(xí)慣的變遷與飲食模式的轉(zhuǎn)變而普遍增多，成為全球范圍內(nèi)肝功能異常和慢性肝疾病的主要原因。據(jù)流行病學(xué)調(diào)查顯示[1]，全世界NAFLD的發(fā)病率約為32.4%（95%CI：29.9%～34.9%），其中男性的發(fā)病率明顯高于女性。NAFLD被視為一種復(fù)雜的疾病狀態(tài)，它主要是由于胰島素敏感性降低和遺傳因素共同作用所導(dǎo)致的慢性代謝性肝臟疾病。這一疾病譜系包括了非酒精性脂肪性肝變、非酒精性脂肪性肝炎及與之相關(guān)聯(lián)的肝硬化及肝細(xì)胞癌[2]。NAFLD的致病機(jī)理最早于1998年由英國學(xué)者提出的“雙重打擊學(xué)說”，該學(xué)說認(rèn)為第一次打擊是因為肥胖及胰島素抵抗導(dǎo)致的肝臟脂肪蓄積，第二次打擊則是由于肝內(nèi)脂肪蓄積增加導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等[3]。然而，隨著對腸-肝軸的進(jìn)一步研究，發(fā)現(xiàn)腸道微生物可能參與了NAFLD的發(fā)生和發(fā)展，一方面肝臟中產(chǎn)生的生物活性物質(zhì)，如BAs和抗菌分子可以進(jìn)入腸道調(diào)節(jié)菌群的生長，另一方面腸道菌群的代謝物可以通過門靜脈循環(huán)進(jìn)入肝臟調(diào)節(jié)肝臟的功能[4]。目前被廣泛認(rèn)可的是“多重打擊”學(xué)說，該學(xué)說認(rèn)為最初的打擊是由于胰島素抵抗引起的肝脂肪變，會使肝臟受到更大的“打擊”（例如炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激），也會使肝臟受到肝外“打擊”（如腸黏膜屏障破壞、腸道微生態(tài)失衡、脂肪組織紊亂所引起的炎癥反應(yīng)），而這幾個“打擊”是并行的，不是依次發(fā)生[5]。然而迄今為止，由于NAFLD診斷的局限性及致病基因的多態(tài)性，NAFLD的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。尿酸（UA）是來自膳食嘌呤或內(nèi)源性嘌呤合成的最終產(chǎn)物，如來自受損和病變細(xì)胞的核酸、腺嘌呤和鳥嘌呤，主要存在于肝、腸、腎和血管內(nèi)皮細(xì)胞中，人體每天產(chǎn)生的尿酸大約70%由腎臟排出[6]，其余30%通過腸道排出，其濃度受飲食習(xí)慣和體內(nèi)生產(chǎn)平衡的影響。高尿酸血癥（HUA）定義為血清尿酸濃度超過7.0 mg/dl[7]。在多數(shù)哺乳動物中，尿酸可以被尿酸酶進(jìn)一步分解為更易排泄的尿囊素，但在人類進(jìn)化過程中，由于長期的低鹽飲食環(huán)境，尿酸酶的作用減弱，導(dǎo)致人類和某些靈長類動物的血清尿酸水平顯著高于其他哺乳動物[8]。除此之外，HUA常與高脂血癥、代謝綜合征、高血壓、糖尿病和慢性腎病等病癥并存[9]。有研究認(rèn)為[10，11]，HUA是NAFLD發(fā)展的危險因素。目前對于不同體型與性別的HUA患者導(dǎo)致非酒精性脂肪肝的差異研究較少[12-14]，對于HUA導(dǎo)致NAFLD的機(jī)制未進(jìn)行系統(tǒng)闡述?；诖耍疚氖紫葘UA與NAFLD的相關(guān)性展開研究，其次闡述不同體型與性別的HUA患者發(fā)生非酒精性脂肪肝的差異，最后重點總結(jié)HUA導(dǎo)致NAFLD可能的病理分子機(jī)制。

1 HUA與NAFLD的相關(guān)性研究

HUA與NAFLD之間的相關(guān)性一直是醫(yī)學(xué)研究的熱點，研究顯示[15]，HUA組中NAFLD的患病概率幾乎是尿酸水平正常組的2倍；在分析的各個亞組中，尿酸水平均與NAFLD患病率呈顯著正相關(guān)，其中在患有HUA的人群中，NAFLD的患病率和發(fā)病率分別高達(dá)65%和31%，充分體現(xiàn)出兩者之間的緊密關(guān)系。一項納入了28 187例患者的回顧性研究表明[16]，尿酸水平是非2型糖尿病非肥胖人群發(fā)生NAFLD的獨立危險因素，隨著年齡的增長，這種關(guān)聯(lián)性逐漸增加，尤其是在40歲以上的人群中。另外一項涉及11 585例參與者的三次縱向研究分析了HUA與NAFLD發(fā)展之間的因果聯(lián)系[17]，結(jié)果發(fā)現(xiàn)從基線開始，HUA與后續(xù)肝脂肪變性之間存在單向關(guān)聯(lián)，這可能表明HUA往往早于NAFLD的出現(xiàn)。然而，對于HUA與NAFLD致病的先后順序目前仍不清楚，未來需要開展更多的前瞻性研究明確HUA與NAFLD的因果聯(lián)系。

NAFLD多發(fā)生在肥胖人群中，但流行病學(xué)顯示，診斷為NAFLD的人群中非肥胖人群約占19.2%～25.3%[18，19]，而且非肥胖NAFLD患者的臨床轉(zhuǎn)歸更差[15， 16]，其中可能的發(fā)病機(jī)制為基因遺傳、胰島素抵抗[20，21]。高血清尿酸濃度也是瘦型NAFLD的一個風(fēng)險因子。Zhang YN等[22]隊列研究共納入了6285例瘦型患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)NAFLD總體患病率為10.41%，瘦型NAFLD患者血液中尿酸水平、尿酸與高密度脂蛋白膽固醇的比值高于正常人群，高密度脂蛋白膽固醇水平低于正常人群。因此，無論是瘦型或肥胖型患者，尿酸水平與NAFLD的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，控制尿酸水平可能成為NAFLD的一種新的治療策略。

NAFLD作為一種代謝障礙相關(guān)疾病，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，與多種代謝途徑緊密相關(guān)。隨著研究的深入，血清尿酸（SUA）水平與NAFLD的聯(lián)系在性別方面逐漸顯現(xiàn)。研究指出[23]，男性的血清尿酸水平較女性與NAFLD具有更強(qiáng)的相關(guān)性，暗示著性別可能在血清尿酸水平誘發(fā)的NAFLD發(fā)病機(jī)制中扮演角色。此外，一項對238例NAFLD患者的研究表明[24]，盡管SUA在兩性中普遍偏高，但男性在較年輕時更容易發(fā)展為HUA，而且男性NAFLD患者的SUA水平較女性患者更高。在另一項[25]專注于非肥胖絕經(jīng)后婦女的研究中，通過橫斷面分析發(fā)現(xiàn)SUA水平與NAFLD的患病率呈顯著正相關(guān)，并呈劑量-反應(yīng)關(guān)系，表明在此特定人群中SUA可作為NAFLD的潛在預(yù)測生物標(biāo)志物。造成性別的差異可能與雌激素對機(jī)體代謝過程中的保護(hù)作用有關(guān)。雌激素能夠調(diào)節(jié)多個與脂肪代謝相關(guān)的關(guān)鍵酶，例如脂蛋白脂肪酶（LPL），它負(fù)責(zé)水解甘油三酯，進(jìn)而影響脂肪組織的存儲。LPL活性的改變會直接影響脂肪的積累。在絕經(jīng)后女性中，雌激素水平下降可能會減弱對LPL的抑制，從而增加脂肪組織中脂質(zhì)的積累[26]。體外實驗進(jìn)一步揭示了雌激素可以降低LPL mRNA水平，這一過程可能通過雌激素響應(yīng)元件在基因轉(zhuǎn)錄層面調(diào)控LPL的表達(dá)，以減少脂肪的沉積。除了直接作用于脂肪代謝外，雌激素還能通過其他途徑調(diào)節(jié)能量平衡和抑制炎癥反應(yīng)，兩者均是胰島素抵抗發(fā)展的重要因素。在胰腺、肝臟、外周脂肪組織和骨骼肌等器官中，雌激素通過激活雌激素受體α信號傳導(dǎo)通路，減少胰島素降解酶的水平，提高胰島素的敏感性，改善胰島素抵抗[27]。絕經(jīng)前的女性中，雌激素也可能促進(jìn)腎臟中尿酸的排泄。由于血清尿酸水平已被識別為NAFLD的獨立危險因素，這表明雌激素在維持尿酸平衡和預(yù)防NAFLD方面可能扮演一個保護(hù)性角色[25]。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了雌激素在性別差異中的重要作用，為未來探索HUA與NAFLD之間關(guān)系的性別特異性提供了理論基礎(chǔ)。

綜上所述，HUA是NAFLD的獨立危險因子，即診斷為HUA的人群較尿酸水平正常人群患NAFLD的風(fēng)險增加，然而，HUA與NAFLD均為代謝相關(guān)性疾病，兩者發(fā)生的因果聯(lián)系不明確，未來仍需前瞻性對列研究探討兩者發(fā)生的因果聯(lián)系。另隨著生活水平的提高及飲食方式的改變，NAFLD大多發(fā)生在肥胖人群中，而其中也有少部分為非肥胖人群，且瘦型NAFLD患者的遠(yuǎn)期預(yù)后可能較肥胖NAFLD人群更差，其中的發(fā)病機(jī)制可能與基因遺傳、胰島素抵抗及尿酸水平升高相關(guān)。因此，無論是肥胖型或瘦型NAFLD的患者，維持正常的血清尿酸水平是預(yù)防及治療NAFLD的一個潛在策略。最后，由于雌激素通過調(diào)節(jié)多個與脂肪代謝相關(guān)的關(guān)鍵酶、降低LPL mRNA水平、改善胰島素抵抗、促進(jìn)尿酸代謝等作用，使絕經(jīng)前女性成為NAFLD發(fā)生發(fā)展的保護(hù)性因素，這為探索HUA人群發(fā)展為NAFLD在性別差異方面提供了理論基礎(chǔ)。

2 HUA導(dǎo)致非酒精性脂肪肝的發(fā)病機(jī)制探討

2.1尿酸對NLRP3炎癥小體活化的調(diào)節(jié)作用及其在肝脂肪變性中的影響" NLRP3炎癥小體的活化能夠促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)caspase-1的活性增加，進(jìn)而催化前體IL-1β與IL-18向成熟形態(tài)的轉(zhuǎn)換，導(dǎo)致它們的釋放。有研究顯示，高水平的UA可以促進(jìn)尿酸鈉晶體的細(xì)胞外沉淀，從而誘發(fā)NLRP3炎癥小體的活化[28]，而黃嘌呤氧化酶抑制劑別嘌呤醇通過降低尿酸水平有效抑制了小鼠NAFLD模型中NLRP3炎癥小體的活化[29]。除此之外，PI3K/Akt/NF-κB信號通路在HUA導(dǎo)致NAFLD的發(fā)生中有密切聯(lián)系，一項關(guān)于尿酸誘導(dǎo)HK-2細(xì)胞炎癥損傷中PI3K/AKT/NF-κB信號通路的調(diào)控機(jī)制研究中表明[30]，尿酸通過激活PAR2顯著上調(diào)PI3K/AKT/NF-κB信號通路表達(dá)，引發(fā)炎性細(xì)胞因子水平升高，導(dǎo)致HK-2細(xì)胞損傷。另有研究發(fā)現(xiàn)[31]，PI3K/Akt/NF-κB信號通路可能在HUA、NAFLD及HUA合并NAFLD發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用。在PI3K／AKT／NF-κB信號通路中，AKT是一種絲氨酸蘇氨酸激酶，是PI3K/Akt信號傳導(dǎo)通路下游的重要靶激酶，經(jīng)過PI3K磷酸化激活后可進(jìn)一步使其下游信號傳導(dǎo)細(xì)胞因子IKKs磷酸化[32]。IKK是一種由絲/蘇氨酸激酶組成的復(fù)合體，其調(diào)控NF-κB的活化，在外界刺激下，IKK可通過磷酸化和泛素化降解IκB，使其失去對NF-κB的抑制，激活NF-κB，影響其下游基因的轉(zhuǎn)錄，活化NLRP3炎性小體。因此，高尿酸可經(jīng)該途徑激活NLRP3炎性小體，引起肝細(xì)胞脂質(zhì)沉積。

2.2尿酸細(xì)胞外促氧化特性誘發(fā)非酒精性脂肪肝的發(fā)生" 尿酸在細(xì)胞外具有抗氧化作用，在多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的防護(hù)效應(yīng)得到肯定，主要表現(xiàn)為UA清除氧和氮自由基，保護(hù)紅細(xì)胞膜免受脂質(zhì)氧化，在高度氧化應(yīng)激的急性情況下，如急性缺血性中風(fēng)，UA具有腦保護(hù)作用[33]。另一方面，尿酸具有促氧化性質(zhì)，特別是在黃嘌呤氧化酶活性增強(qiáng)時，其原因是黃嘌呤氧化酶是活性氧（ROS）的主要來源之一[8]。隨著尿酸水平的上升，黃嘌呤氧化酶的活性亦可能增加。此外，尿酸水平的增加還可促進(jìn)NADPH氧化酶的激活，并通過調(diào)節(jié)其組分從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)移至細(xì)胞膜，形成活性的全酶復(fù)合體[34]。黃嘌呤氧化酶與NADPH氧化酶之間可能形成相互促進(jìn)的關(guān)系，導(dǎo)致惡性循環(huán)。細(xì)胞內(nèi)尿酸水平的升高可能會促進(jìn)尿酸鈉晶體的沉積產(chǎn)生更多的ROS[28]，增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)的氧化應(yīng)激，尤其是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的氧化應(yīng)激，從而加劇NAFLD的發(fā)病和進(jìn)展。

2.3尿酸水平升高觸發(fā)胰島素抵抗導(dǎo)致NAFLD" 尿酸促進(jìn)NAFLD的發(fā)生與胰島素抵抗相關(guān)，肝臟中脂肪酸的主要來源是通過脂肪組織中甘油三酯的脂解作用從血液中運(yùn)輸?shù)礁闻K，這一過程依賴于胰島素對脂肪細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用。脂肪組織中胰島素的受體信號傳導(dǎo)受損（即胰島素抵抗），脂肪分解失調(diào)導(dǎo)致脂肪酸向肝臟過量輸送，從而導(dǎo)致NAFLD的發(fā)生[35]。研究發(fā)現(xiàn)[36]，WDR6作為一種新的具有調(diào)節(jié)代謝功能的蛋白質(zhì)分子，其表達(dá)水平與肝內(nèi)脂肪含量呈正比，敲除WDR6后，胰島素抵抗引起的肝脂肪沉積明顯減輕，這一發(fā)現(xiàn)為NAFLD的預(yù)防及治療提供了新的潛在干預(yù)靶點和策略。而尿酸水平的升高會導(dǎo)致機(jī)體多種組織與細(xì)胞發(fā)生胰島素抵抗。有文獻(xiàn)指出[37]，其通過加劇機(jī)體的氧化應(yīng)激狀態(tài)，提高炎癥因子的釋放，進(jìn)而促進(jìn)包括胰腺β細(xì)胞、骨骼肌、脂肪組織、肝臟、心臟、心肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞在內(nèi)的多種組織和細(xì)胞出現(xiàn)胰島素抵抗。

尿酸對胰島β細(xì)胞功能的干擾表現(xiàn)在抑制其增殖、促進(jìn)細(xì)胞凋亡以及破壞胰島素信號傳遞的途徑上。研究發(fā)現(xiàn)[38]，在高尿酸刺激的條件下，胰島β細(xì)胞氧化應(yīng)激增強(qiáng)，ROS升高，并可通過AMPK、ERK等信號途徑抑制胰島細(xì)胞增殖及胰島素分泌。此外，一項體內(nèi)實驗發(fā)現(xiàn)[39]，HUA降低了Uox-KO小鼠胰腺β細(xì)胞的生物量，并增加了細(xì)胞凋亡率。另有研究發(fā)現(xiàn)[40]，HUA可通過調(diào)節(jié)胰島β細(xì)胞IRS2/Akt通路，導(dǎo)致線粒體功能紊亂，引起胰島素抵抗，減少胰島素分泌。不過，HUA往往與高胰島素血癥并存，這一差異可能源于不同的實驗環(huán)境和條件。在體內(nèi)，HUA引發(fā)的氧化應(yīng)激可能會降低胰島素靶細(xì)胞對胰島素的敏感性，從而在一定程度上促進(jìn)胰島素抵抗的形成，最終導(dǎo)致長期的高胰島素血癥[40]。胰島素抵抗及隨之而來的高胰島素血癥可能會導(dǎo)致腎臟清除尿酸的能力下降，并進(jìn)一步誘導(dǎo)肝臟脂肪變性。

2.4尿酸誘導(dǎo)線粒體形態(tài)改變及促進(jìn)氧化應(yīng)激導(dǎo)致NAFLD" 線粒體是肝臟能量代謝的主要場所，研究表明，在高濃度尿酸水平的作用下，線粒體的結(jié)構(gòu)與功能會發(fā)生改變，主要表現(xiàn)為顯微鏡下HepG2細(xì)胞呈現(xiàn)出更短更小的線粒體，高倍鏡下細(xì)胞線粒體雙膜破壞與峭數(shù)量明顯減少[41]。Castro L等[42]研究顯示，尿酸能夠通過激活NADPH氧化酶特定亞單位NOX4，并促使其轉(zhuǎn)位至線粒體，增加超氧陰離子的生成，而超氧陰離子蓄積可抑制線粒體烏頭酶（aconitase）活性。烏頭酶是三羧酸（TCA）循環(huán)的關(guān)鍵酶，其主要功能是將檸檬酸轉(zhuǎn)變成異檸檬酸，是細(xì)胞能量代謝的重要環(huán)節(jié)。當(dāng)體內(nèi)的檸檬酸積累至一定水平，它會被釋放進(jìn)細(xì)胞質(zhì)，通過磷酸化ATP檸檬酸裂解酶（ATP-citrate lyase）在SRE455位點被激活。再經(jīng)ATP檸檬酸裂解酶分解檸檬酸，形成乙酰CoA，這是脂肪酸合成的重要前體物，經(jīng)脂肪酸合酶（FAS）催化形成新的脂肪酸分子[41，43]。由于尿酸導(dǎo)致的NADPH氧化酶活性增強(qiáng)，進(jìn)而引發(fā)線粒體ROS的增多，干擾烏頭酶的活性，影響TCA循環(huán)的效率，導(dǎo)致脂質(zhì)合成加速，從而促進(jìn)NAFLD的發(fā)展。

3總結(jié)與展望

首先，HUA是NAFLD發(fā)生發(fā)展的獨立危險因子，無論是瘦型或肥胖型NAFLD的患者，尿酸水平的監(jiān)測和控制為NAFLD非侵入性評估提供了新的視角，并且在延緩疾病進(jìn)展方面顯示出潛在的價值，未來仍需更多的前瞻性研究探討NAFLD患者是否會發(fā)展為HUA，以及兩者的因果聯(lián)系。其次，患有HUA的男性或女性發(fā)展為NAFLD有顯著差異，提示在構(gòu)建NAFLD非侵入性預(yù)測模型中，男性為其中的一個危險因素，其作用的差異與雌激素密切相關(guān)，還需研究性別方面的顯著差異是否僅與雌激素相關(guān)，另外可能還與男性較女性體重指數(shù)更大，從而更易發(fā)展為NAFLD有關(guān)。最后，HUA發(fā)展為NAFLD主要的病理分子機(jī)制為NLRP3炎癥小體的活化、尿酸的促氧化特性、胰島素抵抗、線粒體內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化應(yīng)激等，目前隨著腦腸軸及各種內(nèi)分泌激素（瘦素、饑餓素、脂聯(lián)素、神經(jīng)酰胺等）研究的深入，提出神經(jīng)調(diào)節(jié)在NAFLD的發(fā)展中起著重要作用，未來仍需更多基礎(chǔ)實驗揭示NAFLD神經(jīng)調(diào)節(jié)的病理分子機(jī)制，并帶來更有效的預(yù)防和治療策略。

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收稿日期：2024-06-03；修回日期：2024-07-05

編輯/杜帆