甲磺酸萘莫司他在ICU高出血風險患者連續性血液凈化中的應用

摘要：抗凝藥物在連續性血液凈化（CBP）中起著重要作用，目前常用的傳統抗凝藥物包括肝素、低分子肝素、枸櫞酸等，這些藥物都有相應的并發癥及禁忌癥。ICU中，當面對高出血風險患者，尤其是同時合并肝功能不全、高乳酸血癥等情況時，上述抗凝藥物或均存在局限性，而甲磺酸萘莫司他（Nafamostat Mesilate）具有安全、有效等特點，可作為高出血風險患者進行連續性血液凈化的抗凝首選。但是，萘莫司他使用的監測指標及其優勢、局限等仍需更多臨床試驗驗證。本文主要總結高出血風險患者使用萘莫司他作為連續性血液凈化治療抗凝藥物的應用，為臨床決策等方面提供參考依據。

關鍵詞：甲磺酸萘莫司他；抗凝；高出血風險；連續性血液凈化

中圖分類號：R459.5" " " " " " " " " " " " " " " " "文獻標識碼：A" " " " " " " " " " " " " " " " "DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2025.04.035

文章編號：1006-1959（2025）04-0182-06

Application of Nafamostat Mesylate in Continuous Blood Purification

for ICU Patients with High Bleeding Risk

REN Yanwen1， XIANG Shulin2

（1.Graduate School of Youjiang Medical University for Nationalities， Baise 533000， Guangxi， China;

2.Department of Critical Care Medicine of the People's Hospital of Guangxi Zhuang Autonomous Region/

Guangxi Academy of Medical Sciences， Nanning 530021， Guangxi， China）

Abstract： Anticoagulant drugs play an important role in continuous blood purification （CBP）. At present， the commonly used traditional anticoagulant drugs include heparin， low molecular weight heparin， citric acid， etc. These drugs have corresponding complications and contraindications. In ICU， in the face of patients with high risk of bleeding， especially with liver dysfunction and hyperlactacidemia， the above anticoagulant drugs may have limitations. Nafamostat mesilate has the characteristics of safety and effectiveness， and can be used as the first choice of anticoagulation for continuous blood purification in patients with high risk of bleeding. However， the monitoring indicators used by nafamostat and its advantages and limitations still need more clinical trials to verify. This article mainly summarizes the application of nafamostat as an anticoagulant drug for continuous blood purification in patients with high bleeding risk， and provides reference for clinical decision-making.

Key words：" Nafamostat mesylate; Anticoagulant; High bleeding risk; Continuous blood purification

隨著腎臟替代治療（renal replacement therapy， RRT）的發展，ICU中連續性腎臟替代治療（continuousrenal replacement therapy， CRRT）已成為危重患者最常見的重要器官支持形式；而CBP則是在CRRT基礎上發展起來的所有持續、緩慢清除水分和溶質的治療方式的總稱[1]。抗凝是連續性血液凈化中不可或缺的部分，可以確保連續性血液凈化持續和有效地進行[2]。目前，抗凝方式主要有全身性抗凝、局部抗凝和不使用抗凝藥物（又稱無抗凝）。其中，全身性抗凝采用的抗凝藥物通常為普通肝素、低分子肝素、萘莫司他等；局部抗凝則多使用枸櫞酸[3]。目前，CBP中高出血風險患者不占少數，抗凝藥物的選擇需謹慎決策。成為近年來的研究結果表明，萘莫司他在高出血風險等患者中可安全使用，其成為了連續性血液凈化中可供選擇的新型抗凝藥物之一。但目前對于萘莫司他在ICU中CBP的研究尚不多，本文主要總結高出血風險患者使用萘莫司他作為連續性血液凈化治療抗凝藥物的應用現況，為高出血風險患者在萘莫司他的使用及研究等方面提供參考依據。

1高出血風險及目前常用抗凝藥物

根據相關研究，符合高出血風險的條件包括：①活動性出血；②出血事件及手術、創傷3 d內；③腦出血4周內。滿足其中一條即可定義為高出血風險[4-6]。高出血風險患者CBP抗凝藥物的選擇容易受到眾多因素的限制。

盡管以肝素作為代表的全身性抗凝藥物是連續性血液凈化期間最經典的抗凝方式，但無論肝素還是低分子肝素均可能導致血小板減少及增加出血風險，進而導致危及生命[1，3，4]。因此，高出血風險患者進行CBP時往往不適合使用肝素類藥物。所以，根據KDIGO臨床實踐指南和國內指南等均的推薦，伴有活動性出血或高危出血風險患者進行連續性血液凈化時，應首選枸櫞酸進行局部抗凝[3，4]。但是，枸櫞酸的代謝方式，除了通過血液凈化去除一部分，剩余部分在肝臟及骨骼肌轉化為檸檬酸后通過三羧酸循環中代謝，而三羧酸循環需消耗氧氣[5，7，8]。由此可見，若在肝功能不全及缺氧（如組織灌注不足、休克等，易導致乳酸升高）情況下，容易出現枸櫞酸蓄積，進而引發枸櫞酸中毒。當下入住ICU的危重患者中，不乏存在高出血風險同時合并高乳酸血癥、肝功能不全等的患者，可見此類患者或許并不適用枸櫞酸進行抗凝。此外，由于使用枸櫞酸抗凝期間需了解血液中鈣離子水平，以調節枸櫞酸用量從而達到理想的抗凝效果，與此同時枸櫞酸易導致電解質紊亂，故需較為頻繁地監測電解質或血氣分析，不僅增加了患者在治療費用，也增加醫務人員的工作量[8，9]。

總之，連續性血液凈化中肝素和（或）枸櫞酸抗凝都存在相應的局限性，或許在抗凝方面需要其他更優選擇。

2甲磺酸萘莫司他及其抗凝應用

甲磺酸萘莫司他是絲氨酸蛋白酶抑制劑，對血小板聚集和凝血因子均有抑制作用，如凝血酶、凝血因子Xa、XIIa、激肽釋放酶和補體系統成分。萘莫司他最初是作為治療胰腺炎的藥物而上市；此后，萘莫司他應用于彌漫性血管內凝血的抗凝治療及新型冠狀病毒肺炎的抗病毒治療等[10-12]。

萘莫司他由日本鳥居藥品株式會社研究所研發，1986年作為原研藥在日本獲批上市；2001年，由日醫工株式會社生產的萘莫司他仿制藥獲批上市。由于萘莫司他可降低血液凈化治療中的出血風險，在日本、韓國已廣泛應用在血液凈化抗凝[13]。尤其是在日本，根據2018年日本重癥監護血液凈化協會調查，日本當年血液凈化治療最常用的抗凝藥物為萘莫司他，占比高達78.6%[14]。在國內，萘莫司他原研藥尚未進口，國內生產萘莫司他仿制藥的企業主要有江蘇杜瑞及北京賽升等公司。國內將萘莫司他應用于連續性血液凈化時，常以20～50 mg/h或0.1～0.5 mg/（kg·h）的劑量持續泵入，維持APTT至基線的2.0～2.5倍或ACT于180～250 s[10， 15]。

3甲磺酸萘莫司他的優勢

3.1對于高出血風險患者的安全性" 盡管萘莫司他會抑制血小板聚集和凝血因子，但肝臟及血液所含的羧酸酯酶對萘莫司他具有分解代謝作用，以及血液凈化可清除部分萘莫司他，且萘莫司他的半衰期僅為5～8 min，所以萘莫司他難以在血液中蓄積[10， 16]。作者認為，萘莫司他對全身凝血功能影響甚小，其抗凝作用局限于體外血液凈化管路，其作用類似于局部抗凝，因此降低了出血風險。

在國內甲磺酸萘莫司他血液凈化抗凝應用專家共識指出[15]，相較于其他抗凝藥物，使用萘莫司他抗凝可減少出血風險；而對于高出血風險的患者，在2016年日本急性腎損傷臨床實踐指南建議其進行連續性血液凈化時使用萘莫司他進行抗凝[17]。由此可見，萘莫司他應用于高出血風險患者已經得到認可。

萘莫司他的安全性也得到了許多臨床研究的支撐。過度抗凝可能會導致出血，由于抗凝導致的出血事件易帶來較為嚴重的后果，出血事件往往是評估抗凝安全性的直接指標[18]。作者所在團隊通過回顧34例高出血風險CBP患者的治療過程，萘莫司他組未發生出血事件，而其他抗凝藥物均出現出血事件[19]。抗凝安全性的評價除了采用出血事件，還可以通過凝血功能指標、血細胞消耗程度等反映。在一項多中心隨機對照研究和一項單中心回顧性研究中[20， 21]，均使用萘莫司他及肝素抗凝，兩項研究的結果均提示萘莫司他抗凝對凝血功能、血細胞的影響小于肝素。對比另一種可用于CBP的新型抗凝藥物的阿加曲班，王婷等[22]發現其對凝血功能及血小板的影響大于萘莫司他。

此外，萘莫司他的分解代謝速度是其安全性的重要影響因素。敖廣宇等[23]通過監測治療期間不同部位的萘莫司他血藥濃度及凝血功能指標，驗證了萘莫司他可以被濾器及人體快速代謝，以及萘莫司他對全身的凝血功能影響甚小。關于萘莫司他超量時的安全性，在動物實驗中也得到驗證，Isayama N等[24]給予比格犬大劑量的萘莫司他，使得犬只的凝血功能明顯超標，研究發現停藥30 min后凝血功能指標可恢復至基線水平，證明了萘莫司他的代謝速度快、抗凝時間短。同樣作為體外生命支持手段的體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation， ECMO），萘莫司他也可局部抗凝作用及安全性，研究發現患者體內的APTT明顯低于ECMO部位且萘莫司他抗凝組的出血事件明顯少于肝素組、沒有不良反應[25]。

總之，無論是萘莫司他與傳統抗凝藥物的對照試驗，還是其代謝速度的驗證，都反映出萘莫司他用于血液凈化抗凝時安全性高，原因是萘莫司他可以快速代謝，對凝血功能的影響小；從而降低出血風險，可以作為高出血風險患者的優先抗凝選擇。

3.2在CBP中的有效性更優" 萘莫司他的安全性儼然成為其應用在高出血風險患者抗凝的優勢之一，目前研究表明，其有效性不遜于傳統抗凝藥物，或可成為血液凈化治療抗凝的最優選。臨床上對于高出血風險患者CBP的抗凝策略，傳統上往往選擇枸櫞酸抗凝或是無抗凝。

在臨床中，一種抗凝方式的有效性往往通過濾器壽命等指標來展現。相較于使用枸櫞酸抗凝，Liu D等[26]的研究表明，高出血風險患者連續性血液凈化治療中，萘莫司他組的治療持續時間優于枸櫞酸組，且萘莫司他組的抗凝成功率高于枸櫞酸組。作者所在團隊進行的回顧性研究也得出了同樣的結果[19]。對比無抗凝的連續性血液凈化，一項關于高出血風險患者的前瞻性研究[27]表明，萘莫司他組濾器平均壽命明顯長于無抗凝組，且萘莫司他組濾器凝血率低于無抗凝組；在一項面對外科ICU患者進行的回顧性研究中[28]，通過統計濾器或管路凝血率及組濾器的平均壽命，萘莫司他組的結果同樣優于無抗凝組。胡雪峰等[29]回顧了112例血液透析高危出血傾向患者，也得出了萘莫司他組濾器壽命更長的結論。通過對比上述研究（表1），萘莫司他在CBP中可延長濾器壽命、抗凝效果好，是有效的抗凝方法。

近年來，針對新型冠狀病毒感染患者的研究揭示該類患者易合并高凝狀態[12]。Nakada K等[30]報道了一名患者需要血液凈化治療時，即使在使用肝素抗凝使APTT達標的前提下，治療回路（包括濾器、管路等）仍出現凝血，更換為萘莫司他抗凝后未再出現凝血現象。研究表明，萘莫司他可以用于合并高凝狀態新型冠狀病毒感染患者的抗凝治療[31]。作者所在團隊的研究中[19]，大多數樣本均來自新型冠狀病毒感染患者，其高凝狀態往往伴隨D-二聚體升高；研究結果證明了高出血風險且D-二聚體升高的患者進行CBP時，使用萘莫司他抗凝是有效的。由此，萘莫司他可以作為高凝狀態患者血液凈化治療抗凝的優先選擇。

總之，萘莫司他在降低出血風險的同時，有著更優的抗凝效果，即更長的濾器壽命，所以萘莫司他更符合臨床對抗凝藥物的需求。

3.3不受限于乳酸及肝功能水平" 缺氧往往會導致低氧血癥和（或）組織灌注不足、甚至出現休克，同時乳酸則會升高；而缺氧也會帶來枸櫞酸的蓄積甚至是中毒。與此同時，由于枸櫞酸的代謝途徑——三羧酸循環，主要位于肝臟、肌肉等，所以肝功能不全患者使用枸櫞酸同樣容易造成枸櫞酸蓄積及枸櫞酸中毒[32]。此外，ICU中常見的膿毒癥、膿毒性休克患者，易合并乳酸酸中毒及多器官功能不全，同時部分患者合并高出血風險，故其或不能使用肝素或枸櫞酸作為連續性血液凈化的抗凝藥物[33]。

此前，KDIGO臨床實踐指南[4]已經提出，肝病（肝功能衰竭）及休克（乳酸酸中毒）的患者在血液凈化中禁用枸櫞酸。最新的國內急性腎損傷實踐指南中[5]，肝功能障礙患者應禁用枸櫞酸，而低氧血癥伴或不伴組織灌注不足（即乳酸升高傾向）時慎用枸櫞酸；并且，在抗凝技術在危重癥腎臟替代治療應用的中國專家共識中[3]，推薦有出血風險和（或）肝衰竭的患者在血液凈化治療中使用萘莫司他抗凝；而甲磺酸萘莫司他的血液凈化抗凝應用專家共識[15]進一步推薦，有出血風險和（或）灌注不足、休克、肝衰竭等不適使用其他抗凝藥物的情況使用萘莫司他。

此外，在一項關于萘莫司他對肝切除術后肝衰竭的研究中[34]，對比萘莫司他組及未使用萘莫司他組，發現萘莫司他組肝衰竭的概率低、凝血功能及肝功能指標更好，萘莫司他不僅可直接減輕肝臟的缺血再灌注損傷從而避免肝衰竭，而且可減輕由缺血再灌注損傷帶來的炎癥。此外，目前尚無其他證據表明甲磺酸萘莫司他對肝功能或（和）乳酸存在負面影響。

由于萘莫司他不受限于乳酸及肝功能，高乳酸血癥和（或）肝功能不全患者進行連續性血液凈化時可選擇萘莫司他作為抗凝藥物。

3.4更低的費用" 連續性血液凈化期間使用枸櫞酸抗凝需監測血氣分析或電解質以調整其劑量，因此檢測費用對于患者而言同樣是經濟負擔。而相較于無抗凝，丁家榮等[35]的研究表明，由于管路或濾器凝血造成的更換耗材等原因，使得患者的費用明顯高于使用萘莫司他抗凝；與此同時，管路或濾器凝血會消耗更多的血小板及血紅蛋白等血細胞，所以增加了患者成分輸血的可能性，進而再次增加了治療費用。Kameda S等[36]通過分析269例使用萘莫司他抗凝的危重癥患者，觀察到萘莫司他劑量為5～30 mg/h時，濾器壽命與萘莫司他劑量無關。所以使用萘莫司他抗凝期間可減少對APTT、ACT等指標的監測而減少治療費用。當然，目前萘莫司他的費用仍遠高于肝素等抗凝藥物，通過決策樹分析[37]表明，當連續性血液凈化的濾器壽命愈長、萘莫司他售價愈低，萘莫司他的價格優勢愈能明顯體現。

4甲磺酸萘莫司他的局限

4.1并發癥" 與其他抗凝藥物類似，使用萘莫司他同樣存在并發癥。首先是過敏反應，其臨床表現各異。曾有數個個案報道提到個別患者出現過敏性休克及心臟驟停[37-40]；但總體來說，過敏相關不良反應發生率較低。對于使用萘莫司他后出現疑似過敏反應時，皮膚（點刺）試驗、嗜堿性粒細胞活化試驗有助于確診[41]。其次，使用萘莫司他期間可能出現電解質紊亂，包括低鈉血癥、高鉀血癥等[15， 42]；目前，ICU中連續性血液凈化期間對電解質或血氣分析的監測，通常可避免嚴重電解質紊亂的發生。此外，萘莫司他亦可以引發血小板減少，但是，張艷等通過對比重度血小板減少（血小板計數為0～20×109/L）的患者使用萘莫司他進行連續性血液凈化前后的血小板減少，發現萘莫司他對血小板計數并未產生明顯變化[28]；此外，在一項動物實驗中[43]，研究人員監測到血小板計數的下降，但其發生于使用大劑量萘莫司他的時候，小劑量時并未發生；此外，即使應用大劑量萘莫司他的實驗犬只出現了血小板下降，但未發生出血表現；由此可見，萘莫司他造成的血小板減少并不會造成嚴重不良后果。

總體來說，盡管使用萘莫司他可能出現一些并發癥，但其發生率低并可有效干預，總體安全性較高。

4.2監測" 目前推薦使用萘莫司他抗凝期間監測APTT及ACT以反映抗凝效果[3， 15]，但是在一項動物實驗中[43]發現，APTT、ACT等指標并未明顯延長。并且在一項關于體外膜肺氧合期間使用萘莫司他抗凝的回顧性研究中[44]提及，ACT、APTT可能并不能反映萘莫司他的抗凝效果。

近年來，一個使用抗凝藥物期間可監測的新指標——抗Xa因子活性，引發越來越多學者的關注。由于多種抗凝藥物對凝血因子Xa均有抑制作用[45]，故其抑制程度可以由抗Xa因子活性直接反映；但近年來對抗Xa因子活性的研究方向主要針對低分子肝素或肝素[45]。值得注意的是，萘莫司他對凝血因子Xa同樣有抑制作用，所以抗Xa因子活性檢測或許同樣能夠評估甲磺酸萘莫司他的抗凝效果。

但目前對于抗Xa因子活性與萘莫司他的研究尚少，所以抗Xa因子活性在使用萘莫司他期間對抗凝效果監測的潛力有待進一步開發。

5總結

CBP中傳統的抗凝藥物，如肝素、枸櫞酸等，均有其禁忌或并發癥，而萘莫司他沒有明顯禁忌以及并發癥少，尤其適用于高出血風險伴或不伴肝功能不全以及高乳酸血癥（灌注不足、休克）的患者，研究表明萘莫司他可以減少不良反應的風險；目前對于萘莫司他使用期間的監測指標尚存爭議，抗Xa因子活性或可反映抗凝效果。

雖然萘莫司他已經成為指南推薦的血液凈化治療期間的抗凝藥物，但目前對于萘莫司他在連續性血液凈化中的研究均為小范圍，且多數研究均為亞洲的日本及韓國等國家，其對于國人療效及并發癥是否與上述國家相似還有待研究；且甲磺酸萘莫司他用于歐美人群的抗凝作用還不明確。同時，萘莫司他對于高出血風險患者的優勢、局限等缺乏多中心、大樣本量的臨床研究作為證據支撐，還需更大樣本、前瞻性、隨機對照試驗來進一步證實。

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收稿日期：2025-01-07；修回日期：2025-01-15

編輯/成森