不同CYP2C19基因型腦梗死患者抗血小板策略及對(duì)預(yù)后的影響

摘要：目的 "探討不同CYP2C19基因型腦梗死患者以氯吡格雷抗血小板治療的效果。方法 "選取于都縣人民醫(yī)院2021年10月-2023年6月收治的390例腦梗死患者作為研究對(duì)象。依據(jù)患者基因型不同分為快代謝型組（n=178）、中間代謝型組（n=155）和慢代謝型組（n=57），均予氯吡格雷治療。比較三組患者血小板聚集率、NIHSS評(píng)分、ADL評(píng)分、血液流變學(xué)及血管內(nèi)皮[血沉（ESR）、內(nèi)皮素1（ET-1）、一氧化氮（NO）]指標(biāo)水平。結(jié)果 "治療后，快代謝型組血小板聚集率高于中間代謝型組、慢代謝型組（P＜0.05）；快代謝型組NIHSS評(píng)分低于中間代謝型組、慢代謝型組，ADL評(píng)分高于中間代謝型組、慢代謝型組（P＜0.05）；快代謝型組全血高切黏度、血漿黏度、ESR、ET-1水平均低于中間代謝型組及慢代謝型組，NO水平高于中間代謝型組及慢代謝型組（P＜0.05）。結(jié)論 "CYP2C19不同基因型對(duì)腦梗死患者氯吡格雷的治療效果有一定的影響，應(yīng)該針對(duì)CYP2C19的不同基因型進(jìn)行個(gè)體化治療，以提高其治療效果。

關(guān)鍵詞：CYP2C19基因型；腦梗死；氯吡格雷；抗血小板；預(yù)后

中圖分類號(hào)：R743.33；R973+.2 " " " " " " " " " " " "文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A " " " " " " " " " " " " " DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.22.015

文章編號(hào)：1006-1959（2024）22-0062-04

Antiplatelet Strategy and its Effect on Prognosis in Patients with Cerebral Infarction

with Different CYP2C19 Genotypes

ZHANG Yong，ZHONG Qun，DING Juan，LAI Xiaoli

（Department of Pharmacy，Yudu County People's Hospital，Yudu 342300，Jiangxi，China）

Abstract：Objective "To investigate the effect of clopidogrel antiplatelet therapy in patients with cerebral infarction of different CYP2C19 genotypes.Methods "A total of 390 patients with cerebral infarction admitted to Yudu County People's Hospital from October 2021 to June 2023 were selected as the study subjects. According to the different genotypes of patients， they were divided into fast metabolic group （n=178）， intermediate metabolic group （n=155） and slow metabolic group （n=57）. All patients were treated with clopidogrel. The platelet aggregation rate， NIHSS score， ADL score， hemorheology and vascular endothelium [erythrocyte sedimentation rate （ESR）， endothelin 1 （ET-1）， nitric oxide （NO）] were compared among the three groups.Results "After treatment， the platelet aggregation rate in the fast metabolic group was higher than that in the intermediate metabolic group and the slow metabolic group （Plt;0.05）. The NIHSS score of the fast metabolic group was lower than that of the intermediate metabolic group and the slow metabolic group， and the ADL score was higher than that of the intermediate metabolic group and the slow metabolic group （Plt;0.05）. The whole blood high shear viscosity， plasma viscosity， ESR and ET-1 levels in the fast metabolic group were lower than those in the intermediate metabolic group and the slow metabolic group， and the NO level was higher than that in the intermediate metabolic group and the slow metabolic group （Plt;0.05）.Conclusion "Different genotypes of CYP2C19 have a certain effect on the therapeutic effect of clopidogrel in patients with cerebral infarction. Therefore， clinicians should carry out individualized treatment for different genotypes of CYP2C19 to improve its therapeutic effect.

Key words：CYP2C19 genotype;Cerebral infarction;Clopidogrel;Antiplatelet;Prognosis

抗血小板治療是腦梗死急性期及二級(jí)預(yù)防全程管理的重要手段之一，然而目前抗血小板藥物種類較多，臨床實(shí)踐中表明抗血小板藥物存在顯著的個(gè)體反應(yīng)，且抗血小板反應(yīng)與臨床預(yù)后密切相關(guān)[1]。因此，對(duì)腦梗死患者優(yōu)化抗血小板藥物選擇至關(guān)重要。氯吡格雷是國(guó)內(nèi)外腦梗死二級(jí)預(yù)防指南推薦采用的一線抗血小板藥物，可降低腦梗死不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)[2]。但臨床發(fā)現(xiàn)，部分患者雖然長(zhǎng)時(shí)間、規(guī)律服用氯吡格雷抗血小板治療，仍存在不良預(yù)后[3]。現(xiàn)階段大量基礎(chǔ)及臨床研究證實(shí)部分患者存在氯吡格雷抵抗，而且有研究發(fā)現(xiàn)，氯吡格雷抵抗與不同CYP2C19基因型密切相關(guān)[4]。《中國(guó)缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級(jí)預(yù)防指南（2014）》中并未對(duì)CYP2C19基因檢測(cè)予以規(guī)定，其在指導(dǎo)腦梗死抗血小板治療及與預(yù)后關(guān)系的相關(guān)研究較少[5]。基于此，本研究選取于都縣人民醫(yī)院2021年10月-2023年6月收治的390例腦梗死患者作為研究對(duì)象，探討不同CYP2C19基因型對(duì)腦梗死患者氯吡格雷抗血小板治療預(yù)后效果的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料 "選取于都縣人民醫(yī)院2021年10月-2023年6月收治的390例腦梗死患者作為研究對(duì)象，其中男209例，女181例；年齡50～74歲，平均年齡（58.29±5.31）歲。本研究經(jīng)患者及其家屬知情同意。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn) "納入標(biāo)準(zhǔn)：①影像學(xué)診斷為腦梗死；②年齡≥50歲；③均伴隨不同程度肢體功能障礙。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴隨惡性腫瘤；②合并肝腎功能障礙；③合并嚴(yán)重器質(zhì)性疾病；④伴隨腦出血風(fēng)險(xiǎn)；⑤合并免疫功能障礙。

1.3方法

1.3.1研究流程 "①對(duì)腦梗死患者進(jìn)行氯吡格雷基因檢測(cè)，根據(jù)檢測(cè)結(jié)果分為快代謝型、中代謝型、慢代謝型組；②所有入組研究對(duì)象服用氯吡格雷75 mg/d，連續(xù)治療7 d，于服藥前及7 d后晨起空腹?fàn)顟B(tài)下留取靜脈血標(biāo)本檢測(cè)血小板聚集率，根據(jù)血小板聚集率，分為氯吡格雷抵抗組（給予西洛他唑100 mg，2次/d）與非氯吡格雷抵抗組（包括氯吡格雷敏感及氯吡格雷半反應(yīng)者），繼續(xù)氯吡格雷75 mg/d治療；③隨訪3個(gè)月后觀察患者預(yù)后（主要終點(diǎn)事件：再次腦梗死；次要終點(diǎn)：腦出血和死亡）并再次檢測(cè)血小板聚集率。

1.3.2 CYP2C19基因檢測(cè)方法 "采用CYP2C19基因芯片檢測(cè)系統(tǒng)，提取患者全血DNA，PCR擴(kuò)增目的基因，芯片雜交顯色，將芯片上的色斑信號(hào)放大，采用基因芯片圖像分析并判讀，判定CYP2C19基因信息。基因檢測(cè)結(jié)果：CYP2C19*1/*1為快代謝型，CYP2C19*1/*2及CYP2C19*1/*3為中代謝型，CYP2C19*2/*2、CYP2C19*3/*3及CYP2C19*2/*3為慢代謝型。

1.3.3血小板聚集率 "治療前及治療7 d后晨起抽取患者肘部空腹靜脈血液2 ml，采用光學(xué)比濁法檢測(cè)血小板聚集率[6]。

1.4觀察指標(biāo)

1.4.1血小板聚集率 "觀察三組治療前、治療后1、3、6個(gè)月血小板聚集率。

1.4.2 NIHSS、ADL評(píng)分 "應(yīng)用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院腦卒中量表（NIHSS）及日常生活活動(dòng)能力（ADL）評(píng)估三組治療前，治療后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月神經(jīng)功能缺損及生活能力，其中NIHSS總分為42分，分值與神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重程度呈正相關(guān)；ADL總分為100分，分值與生活質(zhì)量水平呈正相關(guān)[7]。

1.4.3血液流變學(xué)及血管內(nèi)皮指標(biāo) "抽取患者清晨空腹外周靜脈血3 ml，采用賽默飛HAAKE血液流變儀測(cè)定全血高切黏度、血漿黏度，采用深圳邁瑞B(yǎng)C5180型全自動(dòng)血液細(xì)胞分析儀測(cè)定血沉（ESR）、內(nèi)皮素1（ET-1）、一氧化氮（NO）水平[8]。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 "采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，正態(tài)分布的計(jì)量資料以（x±s）表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組間比較采用F檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，比較采用？字2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1三組一般資料比較 "390例患者中快代謝型組178例、中間代謝型組155例、慢代謝型組57例。三組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性，見表1。

2.2三組血小板聚集率比較 "三組治療后血小板聚集率高于治療前，且快代謝型組血小板聚集率高于中間代謝型組、慢代謝型組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

2.3三組NIHSS、ADL評(píng)分比較 "三組治療后NIHSS評(píng)分低于治療前，ADL評(píng)分高于治療前，快代謝型組 NIHSS評(píng)分低于中間代謝型組和慢代謝型組，ADL評(píng)分高于中間代謝型組和慢代謝型組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

2.4三組血液流變學(xué)及血管內(nèi)皮指標(biāo)比較 "三組治療后全血高切黏度、血漿黏度、血沉、ET-1水平均低于治療前，NO水平高于治療前；且快代謝型組全血高切黏度、血漿黏度、血沉、ET-1水平均低于中間代謝型組及慢代謝型組，NO水平高于中間代謝型組及慢代謝型組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

3討論

氯吡格雷作為一種臨床上常用的抗血小板聚集藥，能有效地抑制血小板的聚集，從而防止不良的心腦血管反應(yīng)[9]。但是，氯吡格雷在不同的患者中都有一定的抗血小板聚集作用。根據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，有4%～30%的患者服用該藥后，其血小板活性沒有明顯下降，即存在氯吡格雷抵抗（CR）[10]。已有研究表明[11]，氯吡格雷進(jìn)入患者體內(nèi)后，其體內(nèi)吸收、代謝和藥理效應(yīng)均會(huì)受到基因多態(tài)性的調(diào)控，這是其發(fā)揮藥效的一個(gè)重要原因。有關(guān)數(shù)據(jù)表明[12]，氯吡格雷在成年人群中的作用和機(jī)制可能與氯吡格雷的治療效果有很大關(guān)系，而CYP2C19、CYP2C9、CYP3A4等是其重要的代謝酶。上述基因已被公認(rèn)為在體內(nèi)代謝氯吡格雷的主要途徑[13]，但其機(jī)制尚不清楚[14]。這說明，氯吡在腦梗死患者中的作用很大程度上取決于CYP2C19的基因型[15]。

MPAR是判斷血小板功能的一個(gè)重要指標(biāo)，MPAR升高說明血小板更容易聚集，進(jìn)而形成血栓，MPAR的水平與血栓的形成有密切關(guān)系[16]。血小板聚集率是通過 MPAR的數(shù)值來確定的，而MPAR的數(shù)值與氯吡格雷的療效呈正比[17]。本研究中，快代謝型組患者的血小板聚集率比中間代謝型組和慢代謝型組都要高（P＜0.05）。此外，與中間代謝型組和慢代謝型組相比，快代謝型組的 NIHSS評(píng)分均較低（P＜0.05）；快代謝型組的 ADL評(píng)分比慢代謝型組和中間代謝型組高（P＜0.05），提示在快代謝型組中氯吡格雷的藥效更強(qiáng)，抗血小板效應(yīng)更好。給藥后，中間代謝型組、慢代謝型組患者均發(fā)生CR，并對(duì)其神經(jīng)功能產(chǎn)生影響，說明CYP2C19基因型的差異與氯吡格雷的療效密切相關(guān)。另外，快代謝型組與中間代謝型組及慢代謝型組比較，血管內(nèi)皮指數(shù)和血液流變學(xué)指標(biāo)水平更優(yōu)，提示氯吡格雷對(duì)快代謝型組有較好的療效。慢代謝型組患者氯吡格雷代謝速率較低，氯吡格雷治療效果不佳，從而影響了臨床治療效果。而中間代謝型組和慢代謝型組血漿中氯吡格雷活性代謝物含量降低，降低了內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用，使血漿ET-1升高，NO降低。

綜上所述，CYP2C19基因型的差異對(duì)氯吡格雷的治療效果有一定的影響。因此，在治療過程中應(yīng)該充分考慮CYP2C19基因型的差異，并結(jié)合患者的特定基因型進(jìn)行個(gè)性化用藥，從而提高用藥效果。

參考文獻(xiàn)：

[1]陳暖，陳鑑強(qiáng)，彭學(xué)宏，等.潮汕地區(qū)腦梗死患者CYP2C19基因多態(tài)性分析[J].重慶醫(yī)學(xué)，2023，52（18）：2810-2814，2819.

[2]李志安，孫靜，胡瑩，等.CYP2C19基因多態(tài)性結(jié)合DSA造影檢查對(duì)急性腦梗死患者血管內(nèi)介入治療療效及預(yù)后的評(píng)估[J].中國(guó)急救復(fù)蘇與災(zāi)害醫(yī)學(xué)雜志，2023，18（4）：475-478.

[3]楊琳，萬周，吳世慧.CYP2C19基因多態(tài)性與腦梗死患者腦血管儲(chǔ)備和神經(jīng)炎癥水平的相關(guān)性[J].臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2022，21（6）：565-569.

[4]王利強(qiáng)，姚風(fēng)芹，張俊河，等.豫北地區(qū)漢族急性腦梗死患者CYP2C19基因多態(tài)性與氯吡格雷抵抗的關(guān)系及發(fā)生氯吡格雷抵抗的危險(xiǎn)因素分析[J].新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2021，38（3）：255-259.

[5]王娜娜，駱嵩，李理，等.急性腦梗死患者CYP2C19基因多態(tài)性及其與病情關(guān)系分析[J].山東醫(yī)藥，2021，61（27）：6-9.

[6]曹雪玲，李煒，余璐璐，等.腦梗死患者CYP2C19基因不同代謝類型與頸動(dòng)脈IMT及PSV的關(guān)聯(lián)研究[J].貴州醫(yī)藥，2021，45（6）：843-845.

[7]林小青，丁記者，歐陽(yáng)華.廈門地區(qū)腦梗死患者氯吡格雷代謝酶CYP2C19基因多態(tài)性的分布特征及臨床檢測(cè)意義[J].中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析，2020，20（6）：738-741.

[8]王艷，朱少惠，周敏華，等.1例攜帶CYP2C19功能缺失等位基因的急性腦梗死合并痛風(fēng)發(fā)作患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)[J].中南藥學(xué)，2021，19（10）：2228-2231.

[9]閆安，初雙寶，李春穎.CYP2C19*2*3和CES1A2-816基因多態(tài)性與動(dòng)脈粥樣硬化型腦梗死氯吡格雷反應(yīng)性的關(guān)系[J].北華大學(xué)學(xué)報(bào)（自然科學(xué)版），2020，21（6）：761-764.

[10]郝亞南，沈和平，張曉玲.CYP2C19基因型與復(fù)發(fā)性腦梗死患者氯吡格雷抵抗的關(guān)系研究[J].中國(guó)卒中雜志，2020，15（7）：740-746.

[11]陳雅潔，黃婷婷，李秀云.抗血小板治療對(duì)腦梗死合并CYP2C19基因變異患者的療效及出血風(fēng)險(xiǎn)分析[J].皖南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2020，39（4）：337-339，343.

[12]石蕊，馬敏山，劉東艷，等.PON1和CYP2C19基因多態(tài)性與氯吡格雷治療的腦梗死預(yù)后相關(guān)性研究[J].藥物流行病學(xué)雜志，2022，31（7）：469-473，480.

[13]王而強(qiáng)，田曉旭，周中和，等.急性重癥腦梗死應(yīng)用氯吡格雷治療效果與CYP2C19基因多態(tài)性關(guān)系[J].臨床軍醫(yī)雜志，2019，47（12）：1313-1315.

[14]吳雪婷，陳世春，吳志東，等.基于CYP2C19基因多態(tài)性探究氯吡格雷聯(lián)合依達(dá)拉奉對(duì)急性腦梗死患者神經(jīng)功能的影響[J].現(xiàn)代藥物與臨床，2022，37（4）：750-754.

[15]李笑笑，呂佳寧，吳旭青，等.ABCB1和CYP2C19基因多態(tài)性與動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死患者氯吡格雷療效的相關(guān)性[J].中國(guó)臨床醫(yī)學(xué)，2019，26（6）：827-833.

[16]邢惠娟，孫強(qiáng)，常紅，等.銀杏二萜內(nèi)酯葡胺對(duì)急性腦梗死CYP2C19變異患者血小板功能、血液流變學(xué)及神經(jīng)功能的影響[J].世界臨床藥物，2022，43（6）：714-719，745.

[17]駱嵩，楊麗娟，屈洪黨.氯吡格雷治療急性腦梗死病人CYP2C19基因多態(tài)性檢測(cè)的臨床意義[J].蚌埠醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2018，43（9）：1136-1139.

收稿日期：2024-01-15；修回日期：2024-01-26

編輯/成森