收縮壓在目標范圍內時間對高血壓患者預后的研究進展

【摘要】高血壓是心血管疾病可控的危險因素之一，需綜合管理措施來改善患者的預后，包括持續有效的血壓監測和早期的干預治療，反映血壓控制情況的指標還未明確。隨著目標范圍內時間（TTR）的出現，一些研究已將其應用于華法林抗凝監測，證實其已成為評估一定時期內的抗凝控制質量的重要指標。此外，最近的研究將TTR與血糖結合，發現葡萄糖在目標范圍內時間可在一定程度上反映低血糖與血糖波動情況，并可預測糖尿病并發癥的發生。然而，是否可將TTR與血壓結合進一步反映血壓控制情況以及高血壓患者的預后引起了廣泛的關注。現從收縮壓TTR的新視角，研究其對高血壓患者預后的影響。

【關鍵詞】收縮壓目標范圍內時間；心血管疾病；主要不良腎臟事件；認知功能；急性缺血性腦卒中

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2024.04.011

Systolic Blood Pressure TTR on the Prognosis of Patients with Hypertension

YANG Xin¹，YANG Ye²，CUI Zhonghua³

（1.Hulunbuir Clinical College of Medicine，Inner Mongolia University for Nationalities，Hulunbuir 021000，Inner Mongolia，China；2.Department of Geriatrics，Baoji Central Hospital，Baoji 721000，Shaanxi，China；3.Department of Geriatrics，Hulunbuir People’s Hospital，Hulunbuir 021000，Inner Mongolia，China）【Abstract】Hypertension is one of the controllable risk factors for cardiovascular disease.Comprehensive management measures are needed to improve the prognosis of patients，including continuous and effective blood pressure monitoring and interventional therapy.The indexes reflecting the control of blood pressure have not been clearly defined.With the emergence of time in target range （TTR），some studies have applied it to warfarin anticoagulation monitoring，and confirmed that TTR has become an important indicator to evaluate the quality of anticoagulation control in a certain period of time.In addition，recent studies combined TTR with blood glucose，and found that time in range can reflect hypoglycemia and blood glucose fluctuations to a certain extent，and can predict the occurrence of diabetic complications.However，whether TTR can be combined with blood pressure to further reflect blood pressure control and the prognosis of patients with hypertension has attracted wide attention.In this paper，the effect of systolic blood pressure TTR on the prognosis of patients with hypertension was studied from a new perspective.

【Keywords】Systolic blood pressure time in target range；Cardiovascular disease；Major adverse kidney event；Cognitive function；Acute ischemic stroke

心血管疾病是全球死亡的主要原因，如今在一些國家，心血管疾病成為僅次于癌癥的第二大常見死亡原因。高血壓作為世界上心血管疾病和過早死亡的可控危險因素^［1］，盡管患者僅有輕微或中度的血壓升高，但這可能增加心血管危險因素和靶器官損害的可能，這些潛在危險因素相互作用增加了心血管疾病的風險。隨著相關知識的普及，血壓控制率仍未達到最理想的狀態，反而有所惡化。在臨床實踐中，醫生通常用當前記錄的血壓值來評估血壓控制情況，然而，需注意的是，血壓是一種隨時間波動的動態指標，最后記錄的測量值可能不能準確地反映控制情況。因此，尋找一個更準確的指標來反映高血壓患者的血壓控制情況和預后顯得尤為關鍵，這為早期識別高危患者并進行及時干預治療提供重要的依據。一些研究表明了收縮壓目標范圍內時間（time in target range，TTR）在高血壓患者的全因死亡率、心力衰竭、心房顫動、主要不良心血管和腎臟事件、認知功能以及急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）方面的預測價值。現旨在綜述收縮壓TTR對高血壓患者預后的影響。

1 收縮壓TTR的概念

血壓不是一種穩定的指標，而是一種連續的、動態的數值。單次測量值或幾次平均值不足以評估血壓的控制情況及其對臨床結果的影響。因此，定義一個治療范圍作為目標似乎更實用和更具臨床意義。將TTR這一指標與血壓相結合，收縮壓TTR是指在隨訪期間血壓測量值在目標范圍內的百分率，TTR表示在目標范圍內每個患者在隨訪期間記錄的所有血壓測量值的平均值，而TTR中的百分率表示該患者的血壓變異程度，此外，它還可顯示目標范圍內和目標范圍外的變化。因此，TTR反映了隨訪期間的平均血壓以及血壓變異大小，而血壓變異性的增加可能反映心血管調節機制或潛在病理條件的變化，并可能是心血管系統損害的一個來源，它已被認為是心血管風險的獨立預測因子。多項研究^［2-4］表明，收縮壓的較大變異性與冠狀動脈粥樣硬化進展、心力衰竭、冠心病、腦卒中、心血管死亡率和全因死亡率有關。總之，這強調了預測患者預后的指標和評估血壓控制情況的重要性。

2 收縮壓TTR的計算方法

臨床試驗常用的3種TTR計算方法包括傳統方法、檔案橫截面方法和Rosendaal線性插值法。假設收縮壓TTR的目標范圍為120～140 mm Hg（1 mm Hg＝0.133 3 kPa），時間范圍為3個月，分別對3種TTR計算方法來進行說明。傳統方法：在時間范圍內統計在目標范圍內的次數，并將其除以總測量次數（例如：統計3個月內收縮壓在120～140 mm Hg的次數/3個月內血壓測量的總次數）；檔案橫截面方法：將每個患者在一個時間點的值除以在該時間點對所有患者進行測量值的總和（例如：選擇3個月內任意一個時間點，將某個患者該時間點收縮壓/這個時間點所有患者的收縮壓總值）；Rosendaal線性插值法^［5］：假設兩個值之間存在線性關系，為兩個值之間的每天都分配一個值，并計算每個患者總達標天數在總隨訪天數中的占比（例如：在3個月內測量3次血壓，假設這3次血壓之間存在線性關系，使用Stata軟件的線性插值命令得出90 d的血壓值，最后計算某個患者3個月在目標范圍內的天數/3個月內的總隨訪天數）。Rosendaal線性插值法是臨床試驗中最常用的計算收縮壓TTR的方法，它考慮了血壓的動態變化，然而，傳統方法和檔案橫截面方法未將收縮壓視為隨著時間變化的動態值，而是將每個收縮壓值視為靜態和二進制（即血壓值處于或不處于目標范圍內）。為了更準確地評估血壓控制情況和預測預后，人們常用Rosendaal線性插值法來計算收縮壓TTR。

3 收縮壓TTR的類似研究

最早將TTR應用于國際標準化比值中，TTR已作為評估華法林抗凝穩定性的指標^［6］，國內外多項研究使用TTR來反映非瓣膜性心房顫動患者和瓣膜置換術后患者一定時期內的抗凝控制質量。抗凝質量的評估不僅可預測和改善患者的預后，同時對抗凝方案的評估和改進有十分重要的意義。

對于糖尿病患者而言，糖化血紅蛋白是目前評估血糖控制情況的“金標準”，但在測量上易受到貧血、懷孕、血紅蛋白病和種族等因素的影響^［7］。Tang等^［8］提出了一種基于連續血糖監測計算的葡萄糖在目標范圍內時間（time in range，TIR）來評估血糖控制情況。一些研究^［9-11］證明TIR與糖尿病視網膜病變、微量白蛋白尿和頸動脈內膜中層厚度的患病風險呈負相關，TIR作為新的血糖評估指標能一定程度上反映低血糖及血糖波動情況，并預測糖尿病患者的并發癥風險，從一定程度上突破了糖化血紅蛋白的局限性。

4 收縮壓TTR與全因死亡率

TTR作為高血壓領域的一個新指標，Doumas等^［12］最早將TTR與血壓相結合，對15個退伍軍人管理醫療中心的689 051例研究對象進行了為期10年的隨訪。將收縮壓目標范圍設置為120～140 mm Hg，收縮壓TTR分成4組，＞75%、＞50%～75%、25%～50%和＜25%這4組的全因死亡率分別為6.5%、8.9%、15.6%和23.5%（P均＜0.000 1），可見收縮壓TTR越大，其全因死亡率越低。這是第一次將收縮壓TTR作為高血壓患者死亡率的預測因素。收縮壓在目標范圍內，平均血壓越低，TTR百分率越高，過早死亡的風險越低。該研究證明了收縮壓TTR可一定程度上評估高血壓患者的死亡風險，且帶來的生存益處是顯而易見的，這有助于將其應用于臨床實踐。

5 收縮壓TTR與心力衰竭

2007年，Mancia等^［13］在International Verapamil SR-Trandolapril研究中發現，持續有效的血壓控制可為高血壓患者提供額外的益處。一些研究表明，將血壓控制在目標范圍內的比例越高，心血管事件或死亡風險就越低。Chen等^［14］對TOPCAT和BEST二者試驗數據進行了事后分析，將收縮壓目標范圍定為120～130 mm Hg，使用線性插值法計算每個患者的收縮壓TTR，該研究納入4 789例高血壓患者，其中BEST為1 654例，TOPCAT為3 135例，結果發現心血管死亡或心力衰竭住院的累積發生率與TTR成負相關，調整模型后發現收縮壓TTR最大組與主要終點、心血管死亡、心力衰竭住院、全因死亡及任何原因住院相關（P均＜0.001），該研究首次嘗試探索收縮壓TTR在心力衰竭和高血壓患者中對血壓控制的價值，并發現即使在收縮壓TTR相對較低的患者中，收縮壓TTR也與心血管死亡或心力衰竭住院等相關。這一發現支持將TTR作為血壓控制中使用的一個指標，它可能會增加目前廣泛使用的血壓控制指標的價值，并在高血壓患者的血壓管理中具有重要的臨床意義。

6 收縮壓TTR與心房顫動

與其他危險因素相比，高血壓導致心房顫動的患者更多，高血壓是心房顫動的可控風險之一^［15］。收縮壓每升高1 mm Hg，患心房顫動的風險相對增加1.8%^［16］。已有研究^［17］證實，適當的血壓控制有利于降低心房顫動的風險。Wang等^［18］對SPRINT研究進行了事后分析，該研究納入7 939例研究對象，187例在隨訪期間發生了心房顫動事件。在完全調整的模型中收縮壓TTR每增加10%，心房顫動發生風險降低7%（HR＝0.93，95%CI 0.88～0.97，P＝0.003）。此外，計算12個月的TTR時，結果提供了更好的預后。總體而言，無論是短期還是長期控制高血壓有助于降低心房顫動發生率，該研究為早期控制血壓而降低心房顫動風險提供了動力。

7 收縮壓TTR與主要不良心血管事件

心血管疾病患病率處于持續上升階段，Fatani等^［19］對SPRINT試驗進行了事后分析，研究結果表明收縮壓TTR越大，研究對象越年輕，10年心血管風險更低，基線收縮壓更低，在3.3年隨訪期間，356例參與者發生了主要不良心血管事件（心血管死亡、心肌梗死、急性冠脈綜合征、腦卒中或急性失代償性心力衰竭），在未調整的模型中，收縮壓TTR與主要不良心血管事件的風險相關（HR＝0.78，95%CI 0.70～0.87，P＜0.001）；在調整了年齡、性別和種族后，收縮壓TTR與主要不良心血管事件的風險相關（HR＝0.78，95%CI 0.70～0.87，P＜0.001）；此外，在調整人口統計學、病史和基線收縮壓后，收縮壓TTR與主要不良心血管事件的風險相關（HR＝0.81，95%CI 0.73～0.91，P＜0.001）。Buckley等^［20］對SPRINT和ACCORD兩項臨床試驗進行事后分析發現，發生了726例主要不良心血管事件（心血管死亡、非致命性心肌梗死、非致命性腦卒中或因心力衰竭住院），同樣證實收縮壓TTR越大，心血管疾病的風險越低，在完全調整的模型中，與收縮壓TTR＝0%的受試者相比，TTR為70%～＜100%（HR＝0.65，95%CI 0.50～0.84，P＝0.001），TTR=100%（HR＝0.56，95%CI 0.39～0.80，P＝0.001）與主要不良心血管事件的風險顯著相關。在對高血壓患者的主要不良心血管事件分析中，以上研究都表明收縮壓TTR是主要不良心血管事件的獨立預測因素，還證明收縮壓TTR為基于人群的高血壓控制監測和基于臨床試驗的血壓干預提供了價值。此外，Lin等^［21］分析了較高的收縮壓TTR帶來心血管獲益可能的機制：第一，對血管剪切應力的一致性減少了動脈內彈性層的撕裂和破碎，這可能延緩動脈粥樣硬化斑塊的發展；第二，機械因素誘導的細胞內信號轉導途徑激活減少，從而穩定了細胞內功能；第三，由于衰老過程中彈性蛋白的降解和膠原蛋白的積累使血管彈性下降，而動脈功能受損與動脈重塑有關，因此較高的TTR可能在減少血管重塑方面發揮著重要作用。這些結果為收縮壓TTR與心血管疾病關系提供了依據，進一步支持將TTR作為反映血壓控制情況的指標用于常規臨床實踐和科研，收縮壓TTR可能是評價高血壓患者發生心血管事件風險的新指標。

8 收縮壓TTR與主要不良腎臟事件

Buckley等^［20］對SPRINT和ACCORD兩項臨床試驗進行了事后分析，研究收縮壓TTR和主要不良腎臟事件的關系，其中主要不良腎臟事件包括透析、腎移植、血清肌酐＞3.3 mg/dL、腎小球濾過率估算值下降至＜15 mL/（min·1.73 m²）或腎小球濾過率估算值持續下降＞40%，結果表明，在31 438人年的隨訪中，總共發生了395例主要不良腎臟事件。對人口統計學、危險因素和研究特征調整的完全調整模型中，TTR＞0%～＜43%、43%～＜70%、70%～＜100%和100%的風險比分別為HR＝0.59（95%CI 0.44～0.80，P＝0.001），HR＝0.60（95%CI 0.44～0.82，P＝0.001），HR＝0.56（95%CI 0.40～0.78，P＝0.001）和HR＝0.35（95%CI 0.21～0.59，P＜0.001）。而TTR為100%的主要不良腎臟事件風險較低，TTR與腎臟風險之間的關系是非線性的，其中的機制尚不清楚，可能與腎臟自動調節有關，可見一定程度的收縮壓控制可降低主要不良腎臟事件的風險，但只有在非常高的控制水平下才能進一步降低風險，仍需更深入研究。

9 收縮壓TTR與認知

高血壓是癡呆和認知障礙的一個可控的危險因素^［22］，最近研究表明血壓的降低與癡呆或認知障礙風險的顯著降低有關^［23］。此外，較高的收縮壓變異性被發現與認知障礙的風險增加有關^［24］。因此，探究反映平均血壓和血壓變異性的收縮壓TTR與認知功能的關系引起了科學家的關注。Li等^［25］對SPRINT MIND試驗進行了事后分析，探索高血壓患者中收縮壓TTR與認知功能的關系，其中認知結局包括可能的癡呆、輕度認知障礙以及可能的癡呆和輕度認知障礙的組合。該研究共納入8 298例研究對象，結果發現：TTR較高，研究對象更年輕，女性或既往心血管疾病史的可能性更小，收縮壓TTR值越高，可能患癡呆的風險越低。在調整人口統計學、病史和平均收縮壓后，TTR增加31.5%，發生癡呆的風險降低14%。這是第一個評估收縮壓TTR和認知結果之間關系的研究。之前研究^［26］已證實長期血壓變異性是認知損害或癡呆的獨立預測因素，該研究證實收縮壓TTR越大，可能患癡呆的風險越低，未來的研究將可能集中于優化血壓管理模式，以達到更長時間的目標范圍。

10 收縮壓TTR與AIS

AIS患者在急性期往往出現急性高血壓反應，目前AIS的血壓處理仍存在爭議。已有研究表明升高的血壓與主要不良預后相關^［27］，因此，連續監測血壓可能比單次測量能提供更準確的信息來指導治療和評估預后。Kakaletsis等^［28］納入了228例AIS患者，在發病后48 h用動態血壓監測，從而計算24 h血壓TTR，研究結果表明，在對平均動脈壓TTR的基線資料比較時發現平均動脈壓TTR值越低的患者，既往糖尿病發病率越高，腦卒中嚴重程度較高。在既往無高血壓病史的患者中，舒張壓TTR和平均動脈壓TTR較低的患者腦卒中嚴重程度均較高（P＝0.031和P＝0.016）。既往無殘疾的175例患者在3個月的隨訪中，79例發生了殘疾或死亡事件（發病率=45.1，95% CI 37.7～52.5）；在未調整的模型中，舒張壓TTR（HR＝0.97，95%CI 0.96～0.99，P＝0.001）和平均動脈壓TTR（HR＝0.98，95%CI 0.97～0.99，P＝0.001）與殘疾或死亡風險相關。在所有的AIS患者中（不考慮既往已知的高血壓），隨著AIS嚴重程度的增加，收縮壓TTR（收縮壓目標范圍為110～160 mm Hg和120～170 mm Hg）呈線性下降，此外，將其進行回歸分析表明收縮壓TTR分別與死亡率和殘疾有關。這項研究表明，血壓TTR可作為一個額外的血壓參數，除了提供平均血壓值之外，還提供關于腦卒中嚴重程度和預后的信息。

11 總結與展望

綜上所述，收縮壓TTR將時間、平均血壓和長時血壓變異性相結合，該指標提供了一個更全面、更長遠的血壓控制情況和預后的視角，并為治療決策提供信息，同時也能降低過度使用抗高血壓藥的風險和反映抗高血壓藥的療效。迄今為止，國內缺乏對該指標的相關研究，需進行大量研究以驗證其是否適用于中國人，且是否可應用于其他疾病也同樣需大量研究證明。相信不久的將來，收縮壓TTR將作為評估血壓控制情況和預后的指標在臨床上得到應用。

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收稿日期：2023-11-09