細胞核程序性死亡-配體1在腫瘤發生發展及免疫逃逸中的作用和機制研究進展

陳國毅 陳科 葉章群

程序性死亡配體1(programmed death-ligand 1,PD-L1)又稱B7-H1或CD274,通常被認為是一種Ⅰ型跨膜蛋白[1]。PD-L1在腫瘤細胞或腫瘤浸潤免疫細胞中異常表達上調,并與T 細胞上的程序性死亡受體1(progra mmed deat h-1,PD-1)結合導致T 細胞功能障礙,引起腫瘤細胞的免疫逃逸[1]。因此,針對PD-1/PD-L1信號通路的特異性抗體在部分腫瘤中顯示出良好的抗腫瘤作用,比如腎癌和尿路上皮癌等[3-4]。這使得抗PD-1/PD-L1 治療成為免疫治療的主流方向。但是不少腫瘤對此療法無效果或者很快產生耐藥,比如前列腺癌和卵巢癌等[5-6]。

既往大多數研究認為PD-L1主要定位在細胞膜上并發揮作用。但近期研究證實了PD-L1在多種腫瘤細胞中的核定位[7-11]。而且細胞核PD-L1在調節姐妹染色單體凝聚、免疫相關基因轉錄、細胞焦亡、腫瘤干細胞形成、細胞周期、細胞衰老和腫瘤血管形成等細胞生物學過程中發揮重要的作用[7,12-13]。本文就目前細胞核PD-L1 的新作用及機制進行綜述,期望為以PD-L1為靶點開展的腫瘤免疫治療研究提供新的思路和依據。

一、PD-L1入核調控

與細胞膜PD-L1相比,PD-L1的核轉位啟動需要特定的腫瘤微環境。Hou等[13]對比了PD-L1抗體、小分子藥物、細胞因子、自噬和細胞應激對PD-L1核轉位的作用,并發現缺氧是最容易誘導PD-L1核轉位的因素,而且這個過程不依賴缺氧誘導因子-1α(hypoxia-inducible factor-1α,HIF-1α)。此外,化療藥物也可上調乳腺癌細胞核PD-L1的表達。而抗氧化劑白藜蘆醇則可下調口腔癌細胞核PD-L1的表達[14]。

PD-L1核轉位是一個復雜的過程,需要精準的調控。迄今為止,細胞核PD-L1來源主要包括細胞膜PD-L1內吞、核質運輸以及非胞膜內化,在細胞質合成后直接運送至細胞核。……