清養活血2 號方治療老年急性缺血性卒中相關性肺炎氣虛痰熱瘀阻證臨床效果

朱建偉 唐國華 陶文強

重慶市中醫院腦病科，重慶 400021

卒中相關性肺炎（stroke associated pneumonia，SAP）指卒中患者發病7 d 內新發的肺炎，是卒中后常見并發癥[1]。SAP 與卒中后機體功能障礙密切相關，是導致卒中患者重癥難治和致殘、致死的重要危險因素[2-3]。目前SAP 的治療以抗生素、免疫調節為主，但癥狀控制仍有較大難度。近年來，中醫藥治療SAP 取得了良好的臨床效果。既往研究將老年急危重癥，特別是缺血性卒中、老年肺炎和重癥肺炎的核心病機總結為“氣虛血瘀痰阻”，認為患者長期臥床，久臥傷氣，氣血運行受阻，痰濁更易滋生。體內病理產物壅滯，化熱或火上逆犯肺，發而為病[4]。因此治療當以補益氣血、涼血化瘀、清肺化痰為法。通過研究發現，自擬方劑清養活血湯治療老年肺炎相關性膿毒癥，能夠改善患者中醫證候，特別是氣虛證和痰熱證，但對患者血瘀證候改善緩慢[5]。因此，本研究以周仲瑛教授“瘀熱”病機學術思想為指導，借鑒周教授治療缺血性卒中血瘀證的用藥經驗，結合老年SAP 核心病機，將清養活血方優化為清養活血2 號方，觀察該方治療老年急性缺血性SAP 患者的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2021 年2 月至2022 年12 月重慶市中醫院腦病科住院部的老年急性缺血性SAP 患者66 例，采用隨機數表法將其分為觀察組（33 例）和對照組（33例）。對照組男17 例，女16 例；年齡65～83 歲，平均（73.84±8.43）歲；發病至入院時間3～9 h，平均（6.34±2.16）h；合并糖尿病17 例，高血壓病23 例，高血脂11 例；吸煙史14 例；飲酒史6 例。觀察組男16例，女17 例；年齡65～81 歲，平均（69.67±7.65）歲；發病至入院時間4～9 h，平均（6.97±1.97）h；合并糖尿病14 例，高血壓病25 例，高血脂13 例；吸煙史14 例；飲酒史8 例。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經重慶市中醫院倫理委員會批準（2020-ky-59）。

1.2 納入及排除標準

1.2.1 納入標準 ①符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南》[6]中急性缺血性卒中診斷標準；②符合《卒中相關性肺炎診治中國專家共識》[7]中SAP 診斷標準；③中醫氣虛證、血瘀證、痰熱證診斷標準參見《中醫臨床診療術語——證候部分》[8]，同時具備氣虛證、痰熱證、血瘀證證素（表現為面色蒼白或暗淡、精神萎靡、心悸失眠、咳嗽、咯黃膿痰或膿血痰、胸脅疼痛）；④年齡≥65 歲；⑤簽署知情同意書。

1.2.2 排除標準 ①感染部位涉及創傷、腹腔、血液等其他部位；②急性出血性卒中；③患有其他嚴重疾病，例如晚期肝病、晚期腎病、晚期肺病等；④患有免疫抑制性疾病，例如接受免疫抑制治療、患有惡性腫瘤等；⑤嚴重心肺功能障礙，例如心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病等；⑥過敏體質，或對多種藥物過敏；⑦在近1 個月內有參加過其他臨床試驗。

1.2 研究方法

對照組給予規范化治療，治療方案參見《卒中相關性肺炎診治中國專家共識》[7]和《中國腦血管病臨床管理指南治療》[9]。將患者的血壓、血糖和血脂控制在標準內，并對患者進行化痰及痰液引流、口腔管理和氧療與呼吸支持。觀察組在對照組的基礎上加用清養活血2 號方：黃芪30 g、黨參15 g、白術15 g、茯苓30 g、生甘草10 g、桔梗10 g、瓜蔞皮10 g、薤白10 g、法半夏15 g、葦莖30 g、薏苡仁30 g、冬瓜仁20 g、水牛角20 g、梔子5 g、赤芍10 g、牡丹皮10 g，診斷確立后開始服用，1 劑/d，由藥房統一煎制600 ml，藥汁混合均勻，分3 等份分裝，分早、中、晚溫服或鼻飼，連服10 d。

1.3 觀察指標

1.3.1 療效判定 ①顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少＞70%。②有效：臨床癥狀、體征均有好轉，證候積分減少30%～70%。③無效：臨床癥狀、體征無明顯改善，甚或加重，證候積分減少＜30%。證候積分減少率（%）=[（治療前證候總積分-治療后證候總積分）/治療前證候總積分]×100%[10]。

1.3.2 癥狀評分 ①在治療前及治療5、10 d，根據患者的體征、癥狀、舌象、脈象等進行氣虛證、血瘀證和痰熱證證候積分。參考《中藥新藥臨床研究指導原則：試行》[10]療效標準，并根據臨床實際進行調整，氣虛證評分范圍為0～30 分，血瘀證評分范圍為0～48 分，痰熱證評分范圍為0～30 分。②美國國立衛生研究院卒中量表評分（National Institutes of Health stroke scale，NIHSS），包括意識、眼球運動、面肌、上肢運動、下肢運動、肢體運動協調性、感覺、語言、構音障礙和注意力，患者NIHSS 范圍是0～42 分，得分越高表示病情越嚴重[11]。③急性生理和慢性健康狀況Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation-Ⅱ，APACHEⅡ）評分，包括12 項生理指標，每項指標根據具體數值賦予相應的分數，最高分為71 分，總分越高表示患者病情越嚴重[12]。④臨床肺部感染評分（clinical pulmonary infection score，CPIS），包括體溫、氧合指數、氣道分泌物量、肺部X 線片，患者CPIS 總分最高為10分，分值越高表示患者肺部感染越嚴重[13]。⑤全身炎癥反應綜合征（systemic inflammatory response,SIRS）評分越高表示病情越嚴重[14]。

1.3.3 實驗室指標 患者治療前及治療5、10 d 采集空腹靜脈血4 ml，3 000 r/min 離心（半徑13.5 cm）處理10 min 后分離血清，-20℃保存備用。采用全自動生化分析儀檢測血清降鈣素原（procalcitonin，PCT）。

1.3.4 安全性評價指標 統計兩組治療期間不良反應發生情況，如藥物過敏、藥物性肝腎損害及其他不適癥狀。

1.4 統計學方法

采用SPSS 26.0 統計學軟件進行數據分析。計量資料采用均數±標準差（±s）表示，比較采用t 檢驗；多個時間點的計量資料比較采用重復測量方差分析。計數資料采用例數和百分率表示，比較采用χ2檢驗。等級資料比較采用秩和檢驗。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組臨床療效優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組治療前及治療第5、10 天的中醫證候積分比較

整體分析發現：兩組中醫證候積分組間比較、時間點比較及交互作用差異有統計學意義（P＜0.05）。進一步兩兩比較，組內比較：兩組治療第5、10 天各項中醫證候積分均低于治療前，組治療第10 天低于治療第5 天。差異有統計學意義（P＜0.05）。組間比較：觀察組治療第5、10 天各項中醫證候積分均低于同期對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前及治療第5、10 天的中醫證候積分比較（分，±s）

表2 兩組治療前及治療第5、10 天的中醫證候積分比較（分，±s）

注與本組治療前比較，aP＜0.05；與本組治療第5 天比較，bP＜0.05；與對照組同期比較，cP＜0.05。

2.3 兩組治療前及治療第5、10 天的NIHSS、APACHEⅡ評分、CPIS、SIRS 比較

整體分析發現：對照組與觀察組的NIHSS、APACHEⅡ評分、CPIS、SIRS 組間比較、時間點比較及交互作用差異均有統計學意義（P＜0.05）。進一步兩兩比較，組內比較：治療第5、10 天兩組NIHSS、APACHEⅡ評分、CPIS、SIRS 比較均低于治療前，且治療第10 天低于治療第5 天，差異有統計學意義（P＜0.05）。組間比較：治療第5、10 天觀察組APACHEⅡ評分、SIRS 均低于同期對照組，治療第10 天觀察組NIHSS、CPIS 低于同期對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前及治療第5、10 天的NIHSS、APACHEⅡ評分、CPIS、SIRS 比較（分，±s）

表3 兩組治療前及治療第5、10 天的NIHSS、APACHEⅡ評分、CPIS、SIRS 比較（分，±s）

注與本組治療前比較，aP＜0.05；與本組治療第5 天比較，bP＜0.05；與對照組同期比較，cP＜0.05。NIHSS：美國國立衛生研究院卒中量表評分；APACHEⅡ：急性生理和慢性健康狀況Ⅱ；SIRS：全身炎癥反應綜合征評分；CPIS：臨床肺部感染評分。

2.4 兩組治療前及治療第5、10 天血清PCT 水平比較

整體分析發現：對照組與觀察組血清PCT 水平組間比較、時間點比較及交互作用差異均有統計學意義（P＜0.05）。進一步兩兩比較，組內比較：兩組治療第5、10 天血清PCT 均低于治療第5 天，且治療第10 天低于治療第5 天，差異有統計學意義（P＜0.05）。組間比較：觀察組治療第10 天血清PCT 水平低于同期對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組治療前及治療第5、10 天血清PCT 水平比較（ng/ml，±s）

表4 兩組治療前及治療第5、10 天血清PCT 水平比較（ng/ml，±s）

注與本組治療前比較，aP＜0.05；與本組治療第5 天比較，bP＜0.05；與對照組同期比較，cP＜0.05。PCT：降鈣素原。

2.5 安全性評價

兩組均未發生明確藥物過敏、藥物性肝腎損害及其他不良反應。

3 討論

老年人由于機體耐受力差、免疫力低下，且在急性缺血性卒中后細胞免疫功能進一步受到抑制，呼吸道防御能力下降，自主咳痰能力減弱，更容易引發SAP[15-16]。抗感染、增強免疫及機械通氣是SAP 治療的最主要方法，但由于老年患者自身基礎病變多，免疫力差，常常面臨著治療效果不理想、合并多藥耐藥菌感染等臨床困難[17]。因此，探究新的治療急性缺血性SAP 方法非常必要。

老年急性缺血性SAP 屬于中醫“咳嗽、喘證”的范疇。中風之后機體經脈痹阻不通，三焦氣血運行通道受阻而產生痰濁、瘀血，痰瘀交阻，纏綿難愈，蘊而化熱，內閉于肺。因此，氣虛、痰熱、瘀血貫穿于老年急性缺血性SAP 病程演變始終[18-19]。前期研究發現，清養活血湯能夠改善患者氣虛癥和痰熱證候，但對血瘀證候改善緩慢，故而在優化的清養活血2 號方中添加了水牛角、赤芍和牡丹皮，清熱涼血，活血祛瘀；添加了梔子、瓜蔞皮、薤白，增加寬胸散結，清熱涼血和清心利水的功效；全方黃芪、葦莖、水牛角三藥為君藥，黃芪主益氣；葦莖清肺化痰、逐瘀排膿[20]；水牛角清熱涼血解毒[21]。臣以黨參益氣；冬瓜仁祛膿排痰；牡丹皮涼血活血。佐以法半夏、薏苡仁、白術、茯苓祛濕健脾；瓜蔞皮、桔梗、薤白宣肺寬胸祛痰[22]；梔子、赤芍涼血活血通絡[23]。同時甘草調和，全方具有益氣健脾、清熱化痰、活血祛瘀、清熱涼血的功效。本研究發現，觀察組臨床療效優于對照組，治療10 d 觀察組中醫證候積分、NIHSS、APACHEⅡ評分、SIRS、CPIS 評分均低于同期對照組，提示基礎治療聯合清養活血2 號方能夠顯著改善氣虛證、血瘀證和痰熱證，提高效果。

血清PCT 檢測過程操作簡單，且能夠準確快速地判定SAP 患者感染程度[24]。治療10 d 觀察組血清PCT 水平低于同期對照組，提示通過清養活血2 號方治療后患者的炎癥反應明顯減輕。現代研究證實，活血化瘀藥可通過抑制炎癥反應、改善肺微循環、抗肺纖維化等促進肺炎的治療，且臨床效果確切[25]。但清養活血2 號方改善炎癥的具體藥理作用機制還需進一步研究。在治療過程中兩組均未發生明確藥物過敏、藥物性肝腎損害及其他不良反應，提示清養活血2 號方用于治療老年急性缺血性SAP 的安全風險較小。

綜上所述，清養活血2 號方能夠改善老年急性缺血性SAP 患者氣虛、血瘀、痰熱的中醫證候，提高整體療效。但由于目前患者資料有限，仍需要更多規范的臨床試驗設計及臨床實踐數據，以探求中醫藥治療老年急性缺血性SAP 更加精準有效的臨床治療方案。

利益沖突聲明：本文所有作者均聲明不存在利益沖突。