中醫藥治療非酒精性脂肪性肝病相關信號通路的研究進展

楊紅娟,陳振東*,田旭東

1甘肅中醫藥大學,蘭州730000;2甘肅省中醫院,蘭州730050

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)是在沒有酗酒和肝臟損傷的情況下,產生以大泡性為主的肝細胞脂肪變性疾病,其患病率不斷升高且呈現起病低齡化的趨勢[1]。依據病理發展的輕重,NAFLD可分為單純性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纖維化、脂肪性肝硬化四個階段[2]。高能量飲食、肥胖、遺傳易感性、基因多態性、細胞因子、腸道微生物生態失調是NAFLD發病的主要原因[3]。“二次打擊”學說可部分揭示NAFLD的發生機制,胰島素抵抗(insulin resistance,IR)導致肝組織中脂肪細胞的大量聚集是NAFLD發病中的首次打擊,在此基礎上發生的細胞毒性反應,包括氧化應激和炎癥反應,成為NAFLD發病中的第二次打擊,最終導致肝纖維化[4]。隨著現代研究的不斷深入,“多重打擊”學說為NAFLD的發病機制提供了更加準確的解釋,該學說認為細胞因子和內質網誘導的脂肪變性和炎癥反應是NAFLD發病的基礎,IR、脂質積累、膽汁酸、遺傳多態性等是誘發NAFLD的主要因素[5,6]。以上兩種學說均認為NAFLD形成和發展的關鍵在于脂質代謝異常和炎癥反應,因此研究肝臟脂質代謝異常與炎癥形成的根本機制,是NAFLD治療的焦點問題。

截至目前,NAFLD尚無特定的治療方法,現代醫學主要嘗試從改善IR、降低肝臟脂肪酸的水平、改善氧化應激和內質網應激等方面入手,藥物類型主要有胰島素增敏劑、抗氧化劑、細胞保護劑、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factorα,TNF-α)抑制劑等[7]。但對于NAFLD,尤其是發展為肝纖維化的患者,這些藥物的療效還尚待進一步研究。中醫從“肥人多痰濕”,“肥人多氣虛”等觀點出發,指出NAFLD的本質多為本虛標實,本虛為肝脾腎虛,標實為濕痰瘀滯。常見證型可分為濕濁內阻、濕熱蘊結、肝郁脾虛、痰瘀互結,治法以疏肝健脾、化痰祛濕、清熱利濕、活血化瘀為主[8]。NAFLD為慢性病,病程長且遷延不愈,中醫從“治病求本”,“以人為本”,“辨證論治”出發,在NAFLD防治的發展中自成體系。大量實驗證明,通過多靶點多通路治療NAFLD是中醫藥治療本病的原創優勢,顯現出很好的療效和普遍適用性[9]。本文通過歸納總結中醫藥在脂質代謝和炎癥反應方面治療NAFLD常見信號通路,為臨床治療和實驗研究提供理論依據。

1 脂質代謝異常與NAFLD

脂質包括脂肪、甘油三酯(trigly ceride,TG)、膽固醇等,它們的產生和運輸障礙都可導致脂質的代謝異常。脂質的來源包括食物攝取、自身合成和外周脂肪的分解,去路主要有轉化為TG、線粒體β氧化、與載脂蛋白結合為極低密度脂蛋白(very low density lipoprotein,VLDL)釋放入血。肝細胞中脂質的過度聚集是導致NAFLD發生發展的先決條件之一,脂質在肝內的積聚會使肝組織更加脆弱,從而引起肝內的炎癥反應和纖維化,最終導致不可逆性的肝損傷[6]。法尼醇X受體(farnesoid X receptor,FXR)信號通路、過氧化物酶體增殖物激活受體α(perixisome proliferator-activated receptor alpha,PPARα)信號通路、G蛋白信號通路、膽汁酸代謝在脂質代謝方面起著重要作用。

1.1 FXR信號通路

FXR屬于配體激活轉錄因子核受體,FXR可分為FXRα和FXRβ,FXR主要以肝臟表達為主,FXR缺乏所引起的肝臟脂肪變性、膽汁酸失調、高血糖、高血脂等均可以被FXR基因激活所逆轉[10]。它主要通過以下三個方面調控著脂質代謝的過程。

1.1.1 固醇調節元件結合蛋白1c

固醇調節元件結合蛋白1c(sterol regulatory element-binding protein-1c,SREBP-1c)作為FXR的下游靶點,其靶基因主要控制膽固醇、脂肪酸、TG合成。小異質二聚體(small heterodimer partner,SHP)是已知的FXR靶基因,SHP作為SREBP-1c的上游基因,FXR可以通過激活SHP來下調SREBP-1c,從而調控TG的生成[11]。FXR也可作用于SHP來抑制下游分子VLDL的分泌從而使得脂肪的合成減少。此外,FXR還可作用于成纖維細胞生長因子19(fibroblast growth factor 19,FGF19)來增加成纖維細胞生長因子21(fibroblast growth factor 21,FGF21)的含量,從而調節脂肪酸氧化。

1.1.2 肝激酶B1

肝激酶B1(liver kinase B1,LKB1)是腺苷酸活化蛋白激酶(adenosine 5′-monophosphate activated protein kinase,AMPK)上游的主要激酶,調節AMPK的磷酸化,LKB1作為FXR的下游靶點,FXR可以通過增加LKB1的含量來保護肝細胞不受損傷,AMPK主要通過抑制SREBP-1c的合成和其下游基因、糖類反應元件結合蛋白、PPARα的轉錄活性以及抑制糖原合成來調節脂肪酸代謝,從而導致成脂能力下降,抑制脂肪合成。

1.1.3 其他途徑

FXR激動劑還可通過調節PPARα的表達,促進肝臟β-氧化和下游分子肉堿棕櫚酰轉移酶1(carnitine palmitoyl transterase-1,CPT-1)的合成從而減少脂質的生成[12]。

中醫藥通過干預脂質代謝通路的相關靶點發揮治療NAFLD的作用。五味子酯甲(schisantherin A,Sch A)是五味子木脂素的主要成分之一,具有保肝,抗氧化的作用。Tian[13]通過實驗研究發現,Sch A可以通過激活FXR從而調控SREBP及下游基因的表達來抑制高脂飲食誘導的NAFLD小鼠體內肝臟脂質的合成。Diao等[14]研究發現,山楂葉總黃酮通過調節AMPK通路和相關蛋白的表達,減少高脂大鼠體內的脂質積聚和合成來延緩NAFLD的發展。Shi[15]通過基因富集分析和通路分析證實了澤瀉湯可以通過PPARα、AMPK等信號途徑影響NAFLD小鼠體內脂肪的合成而發揮治療作用。玳玳果黃酮[16]通過降低肝臟脂質代謝的關鍵調節因子AMPK、SREBP-1c的表達,增加PPARα的表達,從而抑制肝臟脂質的生成和增加。人參皂苷CK可以通過激活LKB1和AMPK的磷酸化來調節脂質合成和代謝,干擾NAFLD的進展[17]。以上研究表明,Sch A、山楂葉總黃酮、澤瀉湯、玳玳果黃酮、人參皂苷CK都可以通過調節FXR信號通路相關靶點基因來調控脂質的合成與代謝,從而發揮治療NAFLD的作用。

1.2 PPARα信號通路

PPARα是肝臟β-氧化的主要調節因子,它通過調節上下游基因和蛋白表達來減少脂質生成和變性。有研究表明,NAFLD小鼠體內PPARα基因表達下調,脂質代謝水平受到抑制[18]。實驗證明PPARα選擇性激動劑WY14643可以顯著減少小鼠體內的脂肪變性,且WY14643的治療在克服肥胖和IR引起的不良代謝和肝臟影響中有著重要作用[19]。線粒體的損傷和脂質的氧化可以增加氧化應激來促進NAFLD的發展,PPARα通過介導CPT-1來調控脂質的氧化,CPT-1介導了脂肪酸從線粒體內膜向線粒體基質中的轉運,當肝臟缺乏PPARα的情況下,靶基因CPT-1表達下調,脂肪酸則以TG的形式積累于肝臟中[20]。脂蛋白脂肪酶(lipoprotein lipase,LPL)是TG水解的關鍵酶,PPARα作為LPL的上游基因,通過調節LPL上游相關因子的表達如載脂蛋白C3(apolipoprotein C3,ApoC3)、叉頭框轉錄因子O1(forkhead box transcription factor O1,FoxO1)來催化脂蛋白中TG的水解,并且參與VLDL的代謝,從而減少脂質積聚[21]。此外,LPL的活性還受載脂蛋白A5(apolipoprotein A5,ApoA5)的影響,而ApoA5作為PPARα的下游基因,其表達也受到PPARα的調控[22]。PPARα還可通過介導肝X受體(liver X receptor,LXR),清道夫受體B類1型(scavenger receptor class B type 1,SR-B1)的表達來調節體內膽固醇的分泌,從而調節脂質代謝。

Ni[23]通過實驗發現,自擬方QSHY(姜黃、虎杖、梔子、田基黃、茵陳)可以下調NAFLD模型小鼠體內LXR及下游脂質生成相關基因的表達,降低肝臟膽固醇的水平,減少肝臟TG的蓄積,延緩NAFLD的發展。Yang等[24]發現穴位埋線法(肝俞、膽俞、后海、后三里)可改善NAFLD大鼠血脂指標,可能與調節PPARα/CPT-1a信號通路有關。Ma[16]、Duan[25]等通過實驗研究發現,玳玳果黃酮,桑葉總黃酮能夠有效降低高脂血癥大鼠體內脂肪積聚,且肝臟TG、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇水平降低,PPARα、CPT-1等蛋白及m RNA表達上調。以上研究表明,自擬方QSHY、穴位埋線、玳玳果黃酮、桑葉總黃酮均通過PPARα信號通路改善脂肪變性,從而達到治療NAFLD的作用。

1.3 G蛋白信號通路

G蛋白信號通路的異常表達,特別是胰高糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)、GPR119和GPR120干擾了NAFLD的正常信號傳導途徑,參與了NAFLD的侵襲、遷移和代謝等多種反應。GLP-1通過增加肝臟β-氧化和胰島素的分泌,減少脂肪的生成和脂肪酸的攝取,從而降低肝臟脂肪積聚[26]。GPR119激動劑APD668可以控制高脂小鼠的體重增長,提高GLP-1的水平[27]。Chen等[28]研究表明,GPR120激動劑可抑制巨噬細胞浸潤和活性氧的產生,改善高脂小鼠肝臟的脂肪變性和炎癥反應,這一作用在GPR120激動劑未處理的小鼠中喪失。

Chen等[29]通過實驗發現,葛根芩連湯通過促進小鼠體內GPR119,上調GLP-1表達的水平,從而調節血糖、抑制脂肪的沉積和氧化應激反應。Liu[30]發現中藥成分復方GC方(梔子苷、綠原酸)能夠降低NAFLD小鼠體內TG、谷丙轉氨酶的含量,上調GLP-1在小鼠體內的表達,這一作用與G蛋白信號通路的激活密不可分。Zhang[31]及Zhang[32]實驗研究顯示,王不留行黃苷酮通過上調GPR120的表達,加速脂肪細胞的分化,調節脂質代謝,降低血糖水平。

1.4 膽汁酸代謝

膽汁酸是脂質和脂溶性物質吸收所必需的生物活性物質,它在脂質代謝、膽固醇清除甚至機體免疫功能中起著關鍵調控作用。膽汁酸可以通過各種途徑調節各種脂質代謝酶,從而提高腸內對脂類的吸收。

膽固醇7α-羥化酶(cholesterol 7α-hydroxylase,CYP7A1)是膽汁酸合成的限速酶,肝臟膽汁酸激活FXR后正反饋于SHP,SHP對CYP7A1的作用與肝臟受體同源物1(liver receptor homolog 1,LRH-1)及LXR失活有關,CYP7A1作為LRH-1的下游分子,其表達水平也會隨之下調[33]。在腸道中,FXR激活可上調成FGF19和成纖維細胞生長因子15(fibroblast growth factor 15,FGF15)的表達,二者通過門靜脈至肝臟,與肝臟中成纖維細胞生長因子受體4(fibroblast growth factor receptor,FGFR4)成纖維細胞生長因子受體4和β-Klotho蛋白結合,抑制CYP7A1的表達來抑制膽汁酸的合成[34]。牛磺膽酸鈉共轉運蛋白(sodium taurocholate cotransporting polypeptide,NTCP)是肝細胞膜上膽汁酸的轉運體,FXR通過激活SHP進而干擾視黃醇受體(retinoid X receptorα,RXRα)來抑制肝細胞核因子4α(hepatocyte nuclear factor 4 alpha,HNF4α)和肝細胞核因子1α(hepatocyte nuclear factor 1alpha,HNF1α)的表達,NTCP作為下游分子它的表達也會隨之減少。

有實驗研究證明[13],SchA通過抑制高脂飲食誘導NAFLD小鼠體內CYP7A1和膽固醇-27羥化酶(cholesterol-27hydroxylase,CYP271)的表達來調控膽汁酸的生成,而這一作用與Sch A直接調控核受體FXR有關。He等[35]通過實驗研究發現,山楂葉總黃酮可以通過上調肝臟FXR和CYP7A1 mRNA和蛋白的表達來促進NAFLD大鼠肝臟脂質代謝。Xia等[36]臨床研究發現,去脂軟肝方可以通過激活FXR-FGF19信號通路降低脂肪性肝炎模型大鼠FXR和CYP7A1 mRNA的表達,降低肝臟膽汁酸。Liu等[37]的研究證實了柴胡人參藥對亦能通過下調肝臟中CYP7A1的表達調節膽汁酸。中醫藥治療NAFLD調控脂質代謝相關信號通路圖總結如下(詳見圖1)。

圖1 中醫藥治療NAFLD調控脂質代謝相關信號通路

2 炎癥反應與NAFLD

炎癥反應貫穿NAFLD的全過程,在NAFLD發展的各個階段均發揮著重要作用。NAFLD的發病機制與IL-6、IL-8、TNF等炎癥因子的產生有關,脂肪酸代謝紊亂、IR、糖脂代謝紊亂等都可導致炎癥因子的釋放進而激發炎癥反應,如果肝臟炎癥繼續發展,可能會引起肝纖維化和肝硬化,最后造成不可逆轉的肝損害[4]。通過檢索文獻發現,細胞核因子κB蛋白(nuclear factor-κB,NF-κB)、核因子E2相關因子2(nuclear factor E2-related factor 2,Nrf2)、輔助性T細胞17(T helper 17 cells,Th17)/調節性T細胞(regulatory T cells,Treg)、c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)信號通路與NAFLD的炎癥反應關系密切。

2.1 NF-κB信號通路

NF-κB是由Rel結構域家族(p50、p52、p65、c-Rel、Rel B)中的5個蛋白組成的異源二聚體復合物,調節各種促炎因子的表達。通常情況下,NF-κB與κB抑制蛋白隔離,在細胞質中保持無活性的狀態,氧化應激可以使NF-κB轉移至細胞核中發揮作用。NAFLD一個顯著特征是與炎癥相關的細胞凋亡和纖維化,而這一過程與NF-κB的表達密切相關。TNF作為NF-κB眾多靶基因之一,它通過與細胞膜上的腫瘤壞死因子受體1(tumor necrosis factor receptor 1,TNFR1)及相關蛋白形成復合體,激活核因子κB抑制因子激酶調控NF-κB的表達,發揮抗炎、抗凋亡的作用。此外,Toll樣受體4(Toll-like receptor 4,TLR4)與膜內接頭分子髓樣分化因子88(myeloid differentiation factor 88,MyD88)結合調控NF-κB和炎癥小體來促進炎癥因子的分泌和表達,從而加快NAFLD的發展。

中醫藥治療NAFLD 與NF-κB通路密切相關。Xian[38]、Hou等[39]研究發現,三七總皂苷和絞股藍通過下調NAFLD小鼠體內NF-κB和炎癥因子的表達,增加抗氧酶的含量來治療NAFLD。Wu等[40]采用油酸誘導HepG2細胞,建立NAFLD模型,通過實驗發現姜黃素干預細胞組肝脂肪變性明顯緩解,這與NF-κB表達減弱有關。Zhao等[41]通過實驗研究發現,決明子蒽醌苷可以減緩小鼠NAFLD的進展,采用蛋白質印跡法測定大鼠體內TLR4和NF-κB蛋白的表達量,結果發現用決明子蒽醌苷處理的大鼠體內TLR4和NF-κB的表達降低,且呈劑量依賴性。Xu等[42]通過實驗研究發現,龍膽苦苷干預后,NAFLD模型大鼠體內TLR4、NF-κB等蛋白的表達降低,炎細胞浸潤減少。

2.2 Nrf2信號通路

Nrf2由6個功能性Neh結構域(Neh1～Neh6)構成,調控著細胞的氧化應激和炎癥反應。研究表明[43],Nrf2活化與 NAFLD患者體內的炎癥水平相關,且慢性肝病小鼠纖維化的進展可以通過激活Nrf2得到改善。特異性敲除Nrf2的NAFLD小鼠肝臟炎癥反應較未敲除組小鼠有明顯改善[44]。Kelch樣環氧氯丙烷相關蛋白1(Kelch-like ECH-associated protein-1,Keap1)是Nrf2的內源性抑制因子,氧化應激誘導Nrf2從Keap1上脫離,與細胞核中的抗氧化反應元件(antioxidant response element,ARE)結合,從而形成Keap1-Nrf2-ARE信號通路,該通路可活化下游基因的轉錄和靶蛋白的翻譯,調節體內氧化還原平衡[45]。此外,血紅素加氧酶(heme oxygenase,HO)-1作為Nrf2的下游基因,它可以通過中和促炎因子TNF和IL-1的表達來抗氧化損傷和抵抗炎癥[46,47]。

Liu[48]、Luo等[49]通過實驗研究發現,苦瓜皂苷和橙皮素能上調Nrf2、HO-1等蛋白的表達,下調氧化代謝產物活性氧(reactive oxygen species,ROS)、丙二醛(malondialdehyde,MDA)生成,從而維持NAFLD小鼠肝臟功能的完整性。Zhang等[50]通過動物實驗證實了理中湯能夠有效減輕NASH大鼠體內的炎癥和氧化應激反應,與其調節Keap1-Nrf2-ARE信號通路相關蛋白的表達有關。Xu[51]、Ji等[52]通過實驗研究發現,虎杖苷能明顯降低高血脂大鼠體內氧化應激和炎癥因子的表達,其作用機制與加強Nrf2相關信號通路的表達密切有關。Biao等[53]通過研究發現,當歸芍藥散組明顯增加NAFLD大鼠Keap1、Nrf2、HO-1和蛋白表達,下調血清和肝臟中TG、TC、MDA等的含量,這一作用機制與調節Keap1/Nrf2信號通路有關。

2.3 Th17/Treg信號通路

初始CD4+T淋巴細胞產生Treg細胞以及Th17細胞兩種表型,Treg細胞和Th17細胞通過介導白細胞介素17(in-terleukin 17,IL-17)、白細胞介素22(in-terleukin 22,IL-22)、白細胞介素21(in-terleukin 21,IL-21)、TNF-α等炎癥因子的表達,在NAFLD脂質沉積、炎癥反應及纖維化的發展中起著關鍵的調控作用。叉頭框蛋白P3(forkhead box P3,FOXP3)是Treg細胞的重要轉錄因子,Foxp3通過與維甲酸相關孤兒受體γt(retinoic acid-related orphan receptorγt,RORγt)發生反應并抑制其表達,從而誘導T細胞向Treg細胞方向分化,同時RORγt也參與了Th17細胞分化。生長轉化因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)是Th17和Treg細胞共有的轉錄因子,它可以調節Foxp3和RORγt的表達,而IL-17作為促炎因子之一,它可以通過TGF-β信號途徑來抑制Treg細胞的分化,并通過誘導白細胞介素6(in-terleukin 6,IL-6)和其他炎癥因子的產生促進Th17細胞分化,增強Treg/Th17失衡,加重肝臟炎癥發展[54,55]。有研究顯示,NAFLD患者體內Th17/Treg比例失調[56]。

Lv等[57]發現,刺五加總皂苷能下調IL-17、TNF-a、γ干擾素(interferon gamma,INF-γ)等炎癥因子的表達來防治NAFLD,這可能與調節Treg/Th17及輔助型T細胞(T helper cell,Th)1/Th2有關。Cui等[58]以NAFLD大鼠為模型,發現枸杞子能通過減輕NAFLD大鼠RORγt基因表達,調整Th17/Treg平衡來治療NAFLD。Yue等[59]通過實驗證實了鉤吻素子能有效減輕NAFLD大鼠肝細胞脂肪樣變和延緩疾病的發展,這與其抑制Th17細胞分化,增加Treg細胞數目有關。Duan 等[60]的研究證實了大黃蟄蟲丸能通過維持Th17/Treg平衡治療NAFLD。

2.4 JNK信號通路

c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)信號通路在機體炎癥反應及氧化應激方面起著重要作用,JNK激活后將細胞質中信號轉導和轉錄激活因子(signal transducer and activator of transcription,STAT)二聚化到細胞核,調控機體的炎癥反應。此外,JNK還可以通過TNF-α和半胱天冬酶-8(caspase-8)介導的途徑促進細胞凋亡。炎癥細胞因子通過刺激TNF相關的腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體(tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand,TRAIL)信號、Fas信號和TNF-α信號通路來發揮作用,TRAIL和Fas與其相對應的受體結合作用于下游基因caspase-8,caspase-8通過線粒體依賴途徑激活半胱天冬酶-3(caspase-3),從而誘導細胞凋亡[61]。凋亡信號調節激酶1(apoptosis signal-regulating kinase 1,ASK1)和絲裂原活化蛋白激酶激酶4(mitogen-activated protein kinase kinase 4,MKK4)是JNK上游激活因子,可被ROS、TNF-α和內質網應激所激活,從而促進細胞凋亡。有研究表明水飛薊賓通過激活JNK上游因子的表達來抑制JNK的磷酸化,調節NASH相關促氧化酶的活性和氧化應激,起到防治NAFLD的作用[4]。

Chen[62]研究發現,溫中疏肝健脾方可以有效抑制NAFLD大鼠肝臟炎癥反應,降低炎癥因子TNF-α和IL-6的分泌,下調JNK1的蛋白表達。Tian等[63]通過實驗發現,梓醇(地黃根提取物)可以顯著降低高脂飲食誘導的NAFLD小鼠p-JNK和caspase-3蛋白的表達水平,降低肝臟炎癥,抑制細胞凋亡。Shi[64]及Li[65]等研究顯示,當歸芍藥散組高脂小鼠肝組織中炎癥反應和JNK相關蛋白水平降低,由此推斷當歸芍藥散可以通過介導JNK信號通路上下游基因和蛋白的表達來減輕肝臟變性從而治療NAFLD。中醫藥治療NAFLD調控炎癥反應相關信號通路圖總結如下(詳見圖2)。

圖2 中醫藥治療NAFLD調控炎癥反應相關信號通路

3 小結與展望

綜上所述,脂質代謝和炎癥反應是中醫藥治療NAFLD的兩個重要靶點。中醫藥通過介導FXR、PPARα、G蛋白等信號通路、調節膽汁酸代謝來減少脂質的沉積,通過介導NF-κB、Nrf2、Th17/Treg、JNK等信號通路來降低炎性反應,減少氧化應激,最終防治NAFLD的進展(詳見表1)。此外,中藥以及復方大都具有清熱、疏肝、化瘀、祛濕、補益的作用,這與NAFLD中醫病因病機相契合。中醫藥從整體、多方位、多靶點的角度對NAFLD進行綜合治療,其療效和安全性也得到了廣泛的認可。

表1 中醫藥對NAFLD相關信號通路的調控作用

但筆者通過檢索文獻發現,中醫藥治療NAFLD也有著許多不足之處。首先,在方劑治療NAFLD研究時,往往反映了各組藥物的綜合效應,影響因子復雜,具體活性成分和作用機制不清,缺乏深入的機理研究。其次,中醫藥治療NAFLD涉及的某些信號通路缺乏探索性研究和權威的理論支持,基礎實驗研究及后續臨床應用研究相對不足。再次,中醫藥在NAFLD的治療上涉及到的信號通路較多,且每條信號通路不是單獨發揮作用的,信號通路的多重性以及信號通路之間是否存在拮抗和協同關系,是否存在其他影響因子和相關通路仍是我們需要探索的問題,因此需要更多學者對其靶點和機理進行深入研究,為以后臨床用藥提供技術與理論支持。