酸棗仁湯治療失眠障礙的機制研究進(jìn)展

摘要 失眠是一種常見的睡眠障礙。伴隨社會發(fā)展，生活節(jié)奏加快，競爭壓力增大，以失眠為主的睡眠障礙的發(fā)生率逐年升高，已成為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。目前中醫(yī)藥作為治療失眠障礙的替代方法，良好的治療效果逐漸引起臨床醫(yī)生的重視。酸棗仁湯是一種常見的中藥方劑，可通過多種機制來發(fā)揮治療失眠的作用，包括調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)遞質(zhì)和免疫細(xì)胞因子水平、調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸功能、調(diào)控晝夜節(jié)律相關(guān)的基因、參與星形膠質(zhì)細(xì)胞的調(diào)節(jié)以及影響營養(yǎng)物質(zhì)的代謝等。本文就酸棗仁湯治療失眠障礙的相關(guān)機制進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞 失眠障礙；酸棗仁湯；作用機制

Abstract Insomnia is a common sleep disorder.With the development of society，accelerated pace of life and increased competitive pressure，the incidence of sleep disorders，mainly insomnia，is increasing year by year and has become a serious public health problem.The good therapeutic effect of Chinese medicine as an alternative method for treating insomnia disorders is now gradually attracting the attention of clinicians.Suanzaoren decoction is a common herbal formula that can exert its effects in treating insomnia through various mechanisms，including regulating central neurotransmitter and immune cytokine levels，modulating hypothalamic-pituitary-adrenal axis，regulating circadian rhythm-related genes，participating in astrocyte regulation，and affecting nutrient metabolism.We review the mechanisms of suanzaoren decoction in treating insomnia disorders.

Keywords Insomnia disorder;Sour jujube kernel soup;Mechanism of action

中圖分類號：R338.63文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.2095-7130.2023.05.076

失眠是一種常見的睡眠障礙疾病，表現(xiàn)為入睡困難、睡眠維持困難、早醒、總睡眠時間延長［1］。失眠在普通人群的患病率為10%～15%［2］。隨著新型冠狀病毒感染的流行，失眠障礙的患病率顯著增加［3］。目前，失眠障礙的治療主要包括認(rèn)知行為療法和西藥治療，認(rèn)知行為療法存在實際操作困難、耗費時間長、費用高等問題，西藥治療存在藥物濫用、藥物依賴和撤藥反彈等不良反應(yīng)［1］。中醫(yī)藥治療失眠具有獨特的優(yōu)勢，逐漸引起臨床醫(yī)生的注意。

東漢張機在《金匱要略》中寫道：“虛勞虛煩不得眠，酸棗仁湯主之。”酸棗仁湯是益血安神、滋養(yǎng)心肝的著名中藥方劑，由酸棗仁、光果甘草、知母、茯苓和川芎5味中藥組成［4］，具有鎮(zhèn)靜催眠、抗焦慮、抗抑郁、抗驚厥、保護(hù)心血管系統(tǒng)、增強免疫力的藥理作用。皂苷、生物堿、黃酮、脂肪酸是酸棗仁的主要成分［5］。酸棗仁湯在臨床上被廣泛應(yīng)用于治療失眠、焦慮、抑郁、頭痛、眩暈等疾病。酸棗仁湯的臨床用藥安全性好，不良反應(yīng)少且輕微。現(xiàn)就酸棗仁湯治療失眠障礙的相關(guān)機制進(jìn)行綜述，為酸棗仁湯治療失眠障礙提供理論依據(jù)。

1 參與調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)遞質(zhì)水平

過度覺醒假說是導(dǎo)致失眠的重要理論模型，表現(xiàn)為中樞神經(jīng)、自主神經(jīng)和內(nèi)分泌活性的異常改變［6］。谷氨酸、γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric Acid，GABA）和單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平與失眠的發(fā)生密切相關(guān)。研究表明，酸棗仁湯通過調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)遞質(zhì)水平來發(fā)揮治療失眠的作用。ZHANG等［7］發(fā)現(xiàn)酸棗仁皂苷A通過抑制海馬結(jié)構(gòu)谷氨酸介導(dǎo)的興奮性傳導(dǎo)通路，減少谷氨酸介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的升高，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠的作用。HAN等［8］認(rèn)為酸棗仁生物堿不僅與GABA受體結(jié)合，增加氯離子內(nèi)流，還會引起GABA受體和谷氨酸脫羧酶過表達(dá)，從而起到延長睡眠時間的作用。此外，酸棗仁湯治療失眠的機制還包括單胺能神經(jīng)遞質(zhì)的改變，如多巴胺、去甲腎上腺素、5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）。5-HT與覺醒維持密切相關(guān)，酸棗仁與5-HT1A和5-HT2受體有較強的親和力。WANG等［9］研究證實，酸棗仁湯能顯著降低大鼠海馬5-HT含量，起到促進(jìn)睡眠的作用。DONG等［10］發(fā)現(xiàn)在失眠小鼠動物模型中，經(jīng)過改良酸棗仁湯治療后，小鼠下丘腦5-HT和5-HT1A受體蛋白表達(dá)增加，而多巴胺和去甲腎上腺素的表達(dá)減少，從而使睡眠潛伏期縮短、睡眠總時長增加。食欲素是維持覺醒的重要神經(jīng)遞質(zhì)，食欲素受體拮抗劑已被用于治療失眠［11］。動物實驗證實使用改良酸棗仁湯后，小鼠血清食欲素-A濃度以及下丘腦食欲素受體的表達(dá)降低，提示酸棗仁湯的促眠作用可能與食欲素系統(tǒng)相關(guān)［10］。

2 參與調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞因子水平

細(xì)胞因子是由免疫系統(tǒng)特定細(xì)胞分泌的一系列活性物質(zhì)，形成復(fù)雜的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，參與人體多種重要的生理功能。越來越多的研究表明，睡眠和免疫系統(tǒng)存在相互作用，多種細(xì)胞因子參與睡眠的調(diào)節(jié)，包括白細(xì)胞介素-1（Interleukin-1，IL-1）、白細(xì)胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子（Tumor Necrosis Factor，TNF）等［12］，許多睡眠障礙疾病存在細(xì)胞因子的異常表達(dá)和節(jié)律性改變［13］。XIE［14］和LIU等［15］分別使用小鼠和大鼠模型進(jìn)行實驗，發(fā)現(xiàn)與對照組相比，酸棗仁組血清中IL-1β、IL-6水平顯著升高，而TNF-α水平顯著降低。

3 參與調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸功能

下丘腦-垂體-腎上腺（Hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）軸在調(diào)節(jié)睡眠中發(fā)揮著重要作用，HPA軸激活會導(dǎo)致夜間覺醒和失眠，而慢波睡眠中會抑制HPA軸的作用［16］。HPA軸的任何一個環(huán)節(jié)改變，如促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（Corticotropin Releasing Hormone，CRH）、促腎上腺激素（Adrenocorticotropic Hormone，ACTH）、皮質(zhì)醇濃度增加均會降低睡眠效率，減少慢波睡眠，延長清醒時間［17］。DONG等［10］測定小鼠血清激素水平，發(fā)現(xiàn)改良酸棗仁湯組CRH、ACTH和皮質(zhì)醇濃度顯著降低，睡眠潛伏期縮短、睡眠總時間延長、晝夜節(jié)律紊亂改善，提示改良酸棗仁湯通過調(diào)節(jié)HPA軸相關(guān)激素的分泌來發(fā)揮治療失眠的作用。

4 參與調(diào)控晝夜節(jié)律相關(guān)基因

晝夜節(jié)律是指在內(nèi)源性生物鐘的調(diào)節(jié)下，生物體呈現(xiàn)出以約24 h為周期的生理、心理、行為和生物化學(xué)等層面的生命活動的振蕩變化。人類晝夜節(jié)律系統(tǒng)的調(diào)控中樞是視交叉上核，能夠調(diào)控機體生理過程的晝夜節(jié)律性變化［18］。睡眠-覺醒周期是一種最常見的晝夜節(jié)律。酸棗仁湯能調(diào)節(jié)多種與晝夜節(jié)律相關(guān)的生物鐘基因［19］。3項動物實驗證實，與對照組相比，酸棗仁湯組生物鐘基因Period1、Period2、Clock、Bmal1、Cry1的表達(dá)顯著增加，大鼠或小鼠的自主活動減少［19-21］，表明酸棗仁湯通過調(diào)節(jié)生物鐘基因的表達(dá)水平進(jìn)而改善晝夜節(jié)律和睡眠 狀態(tài)。

5 參與星形膠質(zhì)細(xì)胞的調(diào)節(jié)

星形膠質(zhì)細(xì)胞在調(diào)節(jié)睡眠-覺醒周期中發(fā)揮著重要作用［22，23］。慢性失眠過程中，HPA軸和交感神經(jīng)系統(tǒng)激活，促進(jìn)一系列炎癥介質(zhì)的釋放，引起Na +/K +-三磷酸腺苷（Adenosine Triphosphate，ATP）酶和Ca" 2+/Ma" 2+-ATP酶活性下降，星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度增加及離子分布失衡，導(dǎo)致細(xì)胞外ATP水平升高，進(jìn)一步激活P2X7受體，促進(jìn)神經(jīng)炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)［24］。膠質(zhì)原纖維酸性蛋白（Glial Fibrillary Acidic Protein，GFAP）是星形膠質(zhì)細(xì)胞活化的特異性標(biāo)志蛋白，與睡眠健康評分呈負(fù)相關(guān)［25］。CAO等［26］發(fā)現(xiàn)酸棗仁湯能降低星形膠質(zhì)細(xì)胞GFAP和P2X7受體的表達(dá)。SHI等［27］發(fā)現(xiàn)酸棗仁湯能調(diào)節(jié)失眠模型大鼠大腦皮質(zhì)的Na +/K +-ATP酶和Ca" 2+/Ma" 2+-ATP酶活性，這可能是酸棗仁湯治療失眠的機制之一。

6 影響營養(yǎng)物質(zhì)的代謝

代謝組學(xué)是系統(tǒng)生物學(xué)的一個重要分支，與傳統(tǒng)中醫(yī)藥學(xué)的整體觀、系統(tǒng)觀一致，通過對生物體內(nèi)的小分子代謝產(chǎn)物進(jìn)行系統(tǒng)評估，尋找敏感性和特異性高的生物標(biāo)志物［28］。LIU等［15］采用超高效液相色譜-四極桿-飛行時間串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)，發(fā)現(xiàn)失眠模型大鼠體內(nèi)存在多種代謝產(chǎn)物的含量異常，涉及多條氨基酸代謝途徑，這種異常代謝可被酸棗仁湯逆轉(zhuǎn)。YANG等［28］研究表明，酸棗仁湯能增加睡眠剝奪果蠅的睡眠活動，其機制與氨基酸和脂肪酸代謝異常有關(guān)。DU等［29］發(fā)現(xiàn)酸棗仁湯通過影響嘌呤代謝和氨基酸代謝改善大鼠的失眠癥狀。因此，酸棗仁湯可能通過影響氨基酸、脂肪酸和嘌呤代謝，從而發(fā)揮治療失眠障礙的作用。

7 小結(jié)與展望

失眠障礙的高發(fā)病率和西藥治療的不良反應(yīng)，極大地推動了中醫(yī)藥物治療失眠障礙的發(fā)展。酸棗仁湯是經(jīng)典的治療失眠的中藥方劑，具有良好鎮(zhèn)靜催眠的作用。現(xiàn)有的研究表明，酸棗仁湯通過多種機制來發(fā)揮治療失眠的作用，包括調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)遞質(zhì)和細(xì)胞因子的水平、調(diào)節(jié)HPA軸功能、調(diào)控晝夜節(jié)律相關(guān)的基因、參與星形膠質(zhì)細(xì)胞的調(diào)節(jié)以及影響營養(yǎng)物質(zhì)的代謝。不同機制之間并非相互孤立，而是相互作用、相互影響，例如星形膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)揮作用依賴于生物鐘基因的調(diào)控，細(xì)胞因子激活星形膠質(zhì)細(xì)胞促進(jìn)神經(jīng)炎癥反應(yīng)，星形膠質(zhì)細(xì)胞還影響谷氨酸等神經(jīng)遞質(zhì)的代謝。

目前關(guān)于酸棗仁湯治療失眠的研究仍存在諸多不足之處，一方面未來仍需要發(fā)起更多高質(zhì)量的臨床研究，另一方面應(yīng)在細(xì)胞、基因、蛋白及相關(guān)的信號通路等多層次上進(jìn)行綜合研究和分析。此外，代謝組學(xué)作為一門新發(fā)展起來的學(xué)科，可以與基因組學(xué)、蛋白組學(xué)相結(jié)合，以進(jìn)一步完成交叉認(rèn)證，這將有助于更好地利用和發(fā)展傳統(tǒng)中醫(yī)藥。

利益沖突聲明：無。

參考文獻(xiàn)

［1］中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會，中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會睡眠障礙學(xué)組.中國成人失眠診斷與治療指南（2017版）［J］.中華神經(jīng)科雜志，2018，51（5）：324-335.

［2］HUMER E，PIEH C，BRANDMAYR G.Metabolomics in Sleep，Insomnia and Sleep Apnea［J］.International Journal of Molecular Sciences，2020，21（19）：7244.

［3］CENAT JM，BLAIS-ROCHETTE C，KOKOU-KPOLOU CK，et al.Prevalence of symptoms of depression，anxiety，insomnia，posttraumatic stress disorder，and psychological distress among populations affected by the COVID-19 pandemic：A systematic review and meta-analysis［J］.Psychiatry Research，2021，295：113599.

［4］LIU Y YUN，YU L HUA，ZHANG J，et al.Network Pharmacology-Based and Molecular Docking-Based Analysis of Suanzaoren Decoction for the Treatment of Parkinson′s Disease with Sleep Disorder［J］.BioMed Research International，2021，2021：1-12.

［5］LIU L，LIU C，WANG Y，et al.Herbal Medicine for Anxiety，Depression and Insomnia［J］.Curr Neuropharmacol.2015;13（4）：481-93.

［6］VARGAS I，NGUYEN AM，MUENCH A，et al.Acute and Chronic Insomnia：What Has Time and/or Hyperarousal Got to Do with It？［J］.Brain Sciences，2020，10（2）：71.

［7］ZHANG M，NING G，SHOU C，et al.Inhibitory Effect of Jujuboside A on Glutamate-Mediated Excitatory Signal Pathway in Hippocampus［J］.Planta Medica，2003，69（8）：692-695.

［8］HAN H，MA Y，EUN JS，et al.Anxiolytic-like effects of sanjoinine A isolated from Zizyphi Spinosi Semen：Possible involvement of GABAergic transmission［J］.Pharmacology Biochemistry and Behavior，2009，92（2）：206-213.

［9］王守勇，謝鳴.酸棗仁湯組分配方對高架十字迷宮大鼠海馬單胺類遞質(zhì)及其代謝物的影響［J］.北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2012，35（2）：117-120，124.

［10］DONG YJ，JIANG NH，ZHAN LH，et al.Soporific effect of modified Suanzaoren Decoction on mice models of insomnia by regulating Orexin-A and HPA axis homeostasis［J］.Biomedicine amp; Pharmacotherapy，2021，143：112141.

［11］HONDO M，NAGAI K，OHNO K，et al.Histamine-1 receptor is not required as a downstream effector of orexin-2 receptor in maintenance of basal sleep/wake states［J］.Acta Physiologica，2010，198（3）：287-294.

［12］SHEARER WT，REUBEN JM，MULLINGTON JM，et al.Soluble TNF-α receptor 1 and IL-6 plasma levels in humans subjected to the sleep deprivation model of spaceflight［J］.Journal of Allergy and Clinical Immunology，2001，107（1）：165-170.

［13］周靜，劉詩翔.睡眠及相關(guān)細(xì)胞因子研究進(jìn)展［J］.中國醫(yī)療前沿，2009，4（13）：12-14.

［14］XIE J，GUO L，PANG G，et al.Modulation effect of Semen Ziziphi Spinosae extracts on IL-1β，IL-4，IL-6，IL-10，TNF-α and IFN-γ in mouse serum［J］.Natural Product Research，2011，25（4）：464-467.

［15］劉佳星，李佳涵，杜晨暉，等.經(jīng)典名方酸棗仁湯對PCPA致失眠大鼠的血清代謝組學(xué)研究［J］.中國中藥雜志，2022，47（6）：1632-1641.

［16］VGONTZAS AN，CHROUSOS GP.Sleep，the hypothalamic-pituitary-adrenal axis，and cytokines：multiple interactions and disturbances in sleep disorders［J］.Endocrinology and Metabolism Clinics of North America，2002，31（1）：15-36.

［17］BUCKLEY TM，SCHATZBERG AF.On the Interactions of the Hypothalamic-Pituitary-Adrenal（HPA） Axis and Sleep：Normal HPA Axis Activity and Circadian Rhythm，Exemplary Sleep Disorders［J］.The Journal of Clinical Endocrinology amp; Metabolism，2005，90（5）：3106-3114.

［18］HASPEL JA，ANAFI R，BROWN MK，et al.Perfect timing：circadian rhythms，sleep，and immunity — an NIH workshop summary［J］.JCI Insight，2020，5（1）：e131487.

［19］趙魁，徐喆，夏雪萍，等.酸棗仁湯通過調(diào)控晝夜節(jié)律治療失眠的現(xiàn)代研究進(jìn)展［J］.天津中醫(yī)藥，2022，39（11）：1483-1489.

［20］張付民，冉仁國，趙賓賓.酸棗仁湯對慢性睡眠剝奪大鼠視交叉上核生物鐘基因Clock和Bmal1表達(dá)的影響［J］.湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2019，39（1）：19-22.

［21］薄文集，龍清華，王平.酸棗仁湯對6月齡APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因癡呆小鼠晝夜節(jié)律及視交叉上核節(jié)律基因m RNA表達(dá)的影響［J］.中華中醫(yī)藥雜志，2019，34（9）：3960-3963.

［22］INGIOSI AM，F(xiàn)RANK MG.Goodnight，astrocyte：waking up to astroglial mechanisms in sleep［J］.The FEBS Journal，2022：febs.16424.

［23］PENG W，LIU X，MA G，et al.Adenosine-independent regulation of the sleep-wake cycle by astrocyte activity［J］.Cell Discovery，2023，9（1）：16.

［24］CARVALHAS-ALMEIDA C，SERRA J，MOITA J，et al.Understanding neuron-glia crosstalk and biological clocks in insomnia［J］.Neuroscience amp; Biobehavioral Reviews，2023：105100.

［25］YAO Y，JIA Y，WEN Y，et al.Genome-Wide Association Study and Genetic Correlation Scan Provide Insights into Its Genetic Architecture of Sleep Health Score in the UK Biobank Cohort［J］.Nature and Science of Sleep，2022，Volume 14：1-12.

［26］曹敏玲.酸棗仁湯對PCPA失眠大鼠大腦皮質(zhì)星形膠質(zhì)細(xì)胞GFAP、P2X7受體蛋白及基因mRNA表達(dá)的影響［D］.貴陽：貴陽中醫(yī)學(xué)院，2017.

［27］史琴，王慧，武靜，等.PCPA失眠后大鼠不同時間大腦皮質(zhì)鈉-鉀ATP酶和鈣-鎂ATP酶活性變化及酸棗仁湯的干預(yù)作用［J］.時珍國醫(yī)國藥，2016，27（5）：1050-1052.

［28］YANG B，ZHANG A，SUN H，et al.Metabolomic study of insomnia and intervention effects of Suanzaoren decoction using ultra-performance liquid-chromatography/electrospray-ionization synapt high-definition mass spectrometry［J］.Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis，2012，58：113-124.

［29］DU Y，WU B，XIAO F，et al.Untargeted metabolomic study on the insomnia effect of Suan-Zao-Ren decoction in the rat serum and brain using ultra-high-performance liquid chromatography quadrupole time-of-flight mass spectrometry combined with data processing analysis［J］.Journal of Separation Science，2020，43（11）：2019-2030.