NEB基因雜合缺失和突變的2型桿狀體肌病致成人睡眠低通氣綜合征1例

摘要 目的：探討2型桿狀體肌病（NM）的臨床特征、無創通氣的效果和遠程管理的價值。方法：回顧分析1例中年女性2型NM的診療經過、無創通氣治療前后資料、導致呼吸衰竭的誘因和遠程管理的療效，并通過關鍵詞“桿狀體肌病”檢索了中國學術期刊數據庫（CSPD）、國家知識基礎設施數據庫（CNKI）等數據庫，分析該病的臨床特征及影響因素，分享互聯網加醫療管理對提高依從性和療效所發揮的價值。結果：46歲女性患者，身高150 cm，體質量45 kg，因呼吸困難伴雙下肢無力入院，住院期間因為入睡困難口服唑吡坦出現高碳酸血癥而昏迷，予氣管插管、機械通氣等治療后病情好轉拔管撤機轉為家庭無創通氣治療。結論：本例2型NM累及呼吸肌出現呼吸困難多次昏迷，經過無創通氣治療，互聯網加醫療遠程管理2年未出現昏迷，低氧血癥改善，生命質量提高，治療有效。

關鍵詞 桿狀體肌病；睡眠低通氣綜合征；NEB基因；持續正壓通氣

A Case of Sleep Hypopnea Syndrome in Adults Caused by Type 2 Rod-Shaped Myopathy with Heterozygosity Deletion and Mutation of NEB GeneHUANG Daijin 1，LYU Yunhui 1，YE Jing 1，LI Yumei 2

（1 Department of Sleep Medicine，the First People′s Hospital of Yunnan Province/Affiliated Hospital of Kunming University of Science and Technology，Kunming 650500，China; 2 Department of Endocrinology，Kunming Children′s Hospital，Kunming 650000，China）

Abstract Objective：To investigate the clinical characteristics，the effect of non-invasive ventilation and the value of remote management of Nemaline Myopathy（NM） type 2.Methods：The diagnosis and treatment process of type 2 NM in a middle-aged female，the data before and after non-invasive ventilation treatment，the causes of respiratory failure and the curative effect of remote management were reviewed and analyzed.Wanfang，CNKI and other databases were retrieved by keyword rod-body myopathy to analyze the clinical characteristics and influencing factors of the disease，and to share the value of Internet plus medical management in improving compliance and curative effect.Results：A 46-year-old female patient，150 cm in height and 45 kg in body weight，was admitted to hospital due to dyspnea accompanied by weakness in both lower limbs.During hospitalization，hypercapnia occurred due to difficulty in sleeping by oral zolpidem.After endotracheal intubation，mechanical ventilation and other treatments，the condition improved and transferred to non-invasive ventilation to home.Conclusion：The case of type 2 NM involved respiratory muscle suffered dyspnea and coma for several times.After non-invasive ventilation treatment，Internet plus medical remote management for 2 years，no coma occurred，hypoxemia was improved，quality of life was improved，and the treatment was effective.

Keywords Rod-shaped myopathy; Sleep hypopnea syndrome; NEB gene; Continuous positive pressure ventilation

中圖分類號：R685.9；R338.63文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.2095-7130.2023.05.072

桿狀體肌病（Nemaline Myopathy，NM）是一種罕見的具有遺傳異質性的先天性肌病，因在患者肌纖維中發現大量桿狀體物質異常沉積而命名，臨床上常表現為緩慢進展的肢體無力，1963年SHY等［1］首次報道了此病。NM呈常染色體顯性或隱性遺傳，NEB基因突變是導致NM最常見的病因，目前主要通過肌肉活檢和基因檢測來進行確診［2］。NM進行性的肌肉病變可累及到膈肌、肋間肌等參與呼吸運動的肌肉，造成通氣障礙，尤其是夜間平臥時，產生睡眠低通氣，嚴重時導致呼吸衰竭。我們報道NEB基因雜合缺失和突變的2型NM導致成人呼吸衰竭1例，旨在提高對NM的認識，減少誤診和漏診。

1 臨床資料

1.1 一般情況 患者，女，45歲，漢族，已婚。主訴“呼吸困難伴雙下肢無力3年余”。3年前開始出現呼吸困難伴雙下肢無力，活動后雙下肢無力加重，休息后緩解，無肌肉疼痛、跳動，無明顯肌萎縮，無晨輕暮重，無飲水嗆咳，無視物模糊、眼瞼下垂，無尿便障礙。2年前因“腰痛”在外院診斷為“腰椎（L）2～L5腰椎間盤突出”，行椎間盤摘除及鋼板植入術，術后雙下肢無力沒有緩解。1年前出現睡眠中反復被憋醒，逐漸發展到臥位和坐位時感覺胸悶、呼吸困難，立位時減輕。15 d前因“腳腫、心慌、胸悶、呼吸困難加重”到云南省阜外心血管病醫院住院，給予利尿治療，入院第2天下午出現昏迷，查血氣分析p（CO2）達104.9 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。經過氣管插管呼吸機通氣后蘇醒，拔管后繼續予無創呼吸機輔助通氣治療，診斷為“睡眠低通氣綜合征；肺動脈高壓”。經過治療癥狀好轉后于2021年6月21日轉入云南省第一人民醫院神經內科進一步診治。既往患“2型糖尿病”，家族中無類似癥狀者。

1.2 檢查 查體：身高150 cm，體質量45 kg，體質量指數（Body Mass Index，BMI）20.0 kg/m 2，生命體征平穩，指端血氧飽和度（SaO2）80%。神清語利，口唇發紺，改良馬氏分級Ⅲ級。呼吸頻率19次/min，節律齊，臥位時可見明顯三凹征。心、肺、腹（-），雙下肢無水腫。四肢近端和遠端肌力Ⅳ級，肌張力正常，生理反射存在，病理反射未引出。

動脈血氣分析：pH 7.44，p（CO2） 40 mm Hg，p（O2）83 mm Hg，碳酸氫根（HCO3）-27.2 mmol/L，剩余堿（BE） 2.8 mmol/L。抗核抗體譜：抗ENA陽性、抗SS-A抗體陽性、抗Ro-52抗體陽性。血生化：血糖6.4 mmol/L、B型鈉尿肽527 pg/mL。肌酶譜：肌酸激酶（Creatine Kinase，CK）、肌酸激酶同工酶（Creatine Kinase-MB，CK-MB）未見異常。肺功能：中重度非特異性肺通氣功能障礙。心臟彩超：估測肺動脈壓67 mm Hg。動態心電圖：異位心律，心房顫動。肌電圖及誘發電位：肌源性合并神經源性受損。肌肉活檢：肌纖維大小不一，結締組織輕度增生，可見炎細胞浸潤，符合肌營養不良改變。基因檢測：NEB基因1個雜合缺失和1個雜合突變，exon 82-104雜合缺失，c.16908+3-16908+6delGAGT雜合突變。見圖1。

1.3 診斷與鑒別診斷

診斷：1）2型NM：根據肌電圖、肌肉活檢、基因檢測等結果可以明確診斷。2）呼吸衰竭：根據血氧飽和度監測和動脈血氣分析結果可以明確診斷。3）睡眠低通氣綜合征：根據《美國睡眠醫學會睡眠及其相關事件判讀手冊》的診斷標準可以明確診斷。

鑒別診斷：1）重癥肌無力；2）假肥大性肌營養不良；3）運動神經元病。

1.4 治療方法

入院后給予持續正壓通氣治療，并給予螺內酯片20 mg，1次/d；呋塞米片20 mg， 1次/d；阿卡波糖片50 mg，3次/d治療。2021年6月25日22：00患者因入睡困難口服唑吡坦片10 mg后出現呼之不應，測SaO2波動于80%～90%，心率125次/min，血壓110/65 mm Hg，雙側瞳孔直徑2 mm，對光反射存在，四肢肌張力減低，病理征陰性。動脈血氣分析：pH 7.33，p（CO2）74 mm Hg、p（O2）268 mm Hg、HCO3- 39 mmol/L、BE 9.2 mmol/L。立即給予持續氣道正壓通氣治療，吸氣壓力（IPAP）15 mm Hg，呼氣壓力（EPAP）4 mm Hg，Fio245%，備用呼吸頻率16次/min。治療1 h后復查動脈血氣分析：pH值7.40、p（CO2） 54 mm Hg、p（O2）179 mm Hg、HCO3-29.9 mmol/L、BE6.3 mmol/L，患者意識恢復。2021年6月30日到本院睡眠中心行呼吸機壓力滴定治療，滴定達標，BIPAP（S/T）呼吸機參數：IPAP 20.0 mm Hg，EPAP" 7.0 mm Hg，備用呼吸頻率14次/min。經過持續呼吸機輔助通氣治療后患者病情好轉出院，出院后繼續按照相同參數給予呼吸機無創正壓通氣治療。

1.5 治療結果、隨訪及轉歸

2021年7月1—23日在病房給予無創正壓通氣治療（參數同前），血氧飽和度監測示：夜間平均SaO285%～90%，最低SaO264%～81%。4%的氧減指數9.5～43.8次/h。患者夜間SaO2未達標，給予夜間戴呼吸機同時加氧氣吸入（Fio 229%），2021年7月24日至2021年10月19日加氧下呼吸機輔助通氣治療（參數同前），夜間平均SaO294%～98%，最低SaO288%～94%，4%的氧減指數2～8.1次/h，呼吸機數據卡記錄到每天平均呼吸機使用時間9.35 h。經過上述治療，患者夜間呼吸困難癥狀消失，白天活動量增加，日常生活能自理，精神狀態好轉。

2 討論

NM是一種罕見的具有遺傳異質性的先天性肌病，因在患者肌纖維中發現大量桿狀體物質異常沉積而命名，臨床上常表現為緩慢進展的肢體無力，目前主要通過肌肉活檢和基因檢測進行確診，1963年SHY等［2］首次報道了此病。NM的遺傳方式有常染色體顯性遺傳（AD）、常染色體隱性遺傳（AR）或X連鎖隱性遺傳（XR）。根據臨床上肌無力程度和呼吸運動受累的程度不同，NM可分為嚴重型、中間型和輕癥型［3］。NEB基因編碼肌節中的大分子蛋白，是細肌絲的重要組成部分，NEB基因突變是導致NM最常見的病因，并通過隱性遺傳來傳遞［4］。根據NM患者發病年齡及臨床表現的輕重，歐洲神經肌肉疾病中心將其分為6個亞型［5］：1）先天重癥型：出生時即有嚴重的肌無力，肌張力低下，呼吸功能障礙，多在早期死亡，很少超過1歲。2）先天中間型：該型臨床癥狀介于先天重型和先天輕型之間，嬰兒期起病，兒童早期即出現呼吸肌無力，需要機械輔助呼吸維持生命，無法站立和行走。3）先天輕癥型：也稱為經典型，兒童早期起病，開始多以肢體近端無力起病，以后逐漸發展到肢體遠端無力，可伴有面肌和頸屈肌無力，運動發育遲緩，病程呈緩慢進展或靜止，多數不影響日常活動。4）兒童起病型：臨床癥狀與先天輕癥型相似，起病年齡較先天輕癥型稍晚，多在兒童晚期或青少年期起病。5）成人起病型：多于30～60歲發病，急性或亞急性起病，病程進展較快，預后不良。6）其他類型：很少見。

本例患者出生及青壯年正常，42歲后開始發病，主要表現為無誘因出現雙下肢無力，行走時加重并出現下蹲現象，逐漸累及到雙上肢及呼吸肌，出現2型呼吸衰竭并導致多次發生高二氧化碳昏迷。入院后常規實驗室檢查、影像學檢查（肺部CT等）無特異性發現，肌肉活檢僅顯示肌營養不良改變，未發現NM典型的桿狀體。NM的診斷主要依靠肌肉組織活檢，其特征性病理表現為改良格莫瑞三色（MGT）染色可見肌纖維中有深藍色桿狀沉積物（桿狀體）。桿狀體的數量在肌肉組織中分布并不均一［6］，不同部位的肌肉組織中可觀察到數量不同的桿狀體，隨著年齡增長患者肌肉纖維中桿狀體的數量也可有相應增加，但疾病的嚴重程度與桿狀體的數量并無明顯相關性［7］。由于不同部位肌肉組織中觀察到桿狀體的數量可有不同，因此有些疑似NM的患者，首次活檢未見桿狀體聚集時應借助其他方法進一步確診或換一個部位進行肌肉二次活檢。本例患者就是肌肉活檢沒有看到典型的桿狀體，最后通過進一步的基因檢測才確診的。此例患者屬于成人起病型，但病程進展速度緩慢，雖然累及呼吸肌發生呼吸衰竭，但是經過持續正壓通氣治療癥狀明顯改善，生命質量提高。

綜上所述，NM在任何年齡均可發病，臨床表現差異較大，一般以進行性肌無力表現為主，雙下肢常見，當某一部位肌肉活檢未見桿狀體時可從不同部位二次肌肉活檢，有條件的可行基因檢測進一步協助診斷。成人發病時，應當與腰椎間盤突出壓迫引起的肌無力鑒別；當出現肌無力同時伴有呼吸困難、心悸、夜間不能平臥等癥狀時，應及時進行肺功能、動脈血氣分析等檢查，有條件時應該行睡眠中經皮二氧化碳分壓監測，以了解疾病有無累及呼吸肌肉。目前尚未發現對NM有效的治療方案，但是適當的肌肉功能鍛煉和物理康復治療對延緩NM患者病情進展有一定的作用，并且治療過程中應該定期復診和肺功能檢測［8］，以及早發現NM伴發的呼吸功能受損和呼吸衰竭。當NM累及呼吸肌出現呼吸困難等癥狀時，常常會伴隨有睡眠障礙，但此類患者使用鎮靜催眠藥容易抑制呼吸功能，加重呼吸衰竭，造成二氧化碳潴留從而帶來危險，因此NM患者應慎用鎮靜催眠藥。當NM進展累及呼吸肌群時，應當及早進行無創呼吸機氣道正壓通氣治療，以防止可能出現的呼吸衰竭。加強對NM類疾病的認識和研究有利于早發現早診斷早干預NM，這對降低NM并發癥、改善患者生命質量和延長生存時間具有重要意義。

利益沖突聲明：無。

參考文獻

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