念珠菌尿路感染的菌株分布及耐藥率分析

【摘要】目的 分析廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)院內(nèi)泌尿系統(tǒng)感染檢出的念珠菌菌群分布和耐藥情況，為抗菌藥物的選擇提供科學(xué)依據(jù)。方法 回顧性分析2019年至2022年廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院內(nèi)泌尿系統(tǒng)標(biāo)本培養(yǎng)檢出的念珠菌結(jié)果，結(jié)合菌株開展的五種抗真菌藥物的敏感性試驗(yàn)結(jié)果，分析泌尿系統(tǒng)念珠菌感染的菌株分布及抗真菌藥物的耐藥情況。結(jié)果 經(jīng)培養(yǎng)及菌種鑒定，共從675位患者泌尿系統(tǒng)中分離得到念珠菌703株，其中男性271例，女性404例。平均年齡（70.7±17.0）歲，年齡中位數(shù)74歲。白色念珠菌檢出比例最高，共355株，占檢出總數(shù)的50.5%，光滑念珠菌檢出163株（23.2%），熱帶念珠菌檢出134株（19.1%），這三種念珠菌占總檢出的92.8%。熱帶念珠菌檢出比例從2019年的15.7%上升至2022年的20.8%。急診病區(qū)檢出163株、非急診病區(qū)檢出540株。所有菌株對兩性霉素B均敏感，其他藥物耐藥率從低到高分別為5-氟胞嘧啶（1.6%）、伏立康唑（6.1%）、氟康唑（25.6%）、伊曲康唑（33.6%）。不同念珠菌對抗真菌藥物的敏感性差異較大，而熱帶念珠菌對唑類藥物耐藥率近年來上升，且其唑類藥物交叉耐藥情況也最嚴(yán)重。結(jié)論 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院念珠菌尿路感染以白色念珠菌為主，熱帶念珠菌檢出率上升；唑類藥物耐藥情況比兩性霉素B和5-氟胞嘧啶嚴(yán)重。臨床應(yīng)重視抗生素的合理使用，加強(qiáng)念珠菌的檢測和耐藥性分析。

【關(guān)鍵詞】尿路感染；念珠菌；菌株分布；耐藥

中圖分類號：R446.5 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：2096-2665.2023.14.0.06

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2023.14.036

尿路感染（urinary tract infection， UTI）又稱泌尿系感染，是腎臟、輸尿管、膀胱和尿道等泌尿系統(tǒng)各個部位感染的總稱，是尿路上皮對病原菌侵入的炎癥反應(yīng)[1]。UTI主要見于住院患者，是臨床上第二常見的感染性疾病，發(fā)病率僅次于呼吸道感染[2-3]。UTI臨床可表現(xiàn)為無癥狀感染，但其仍有引發(fā)腎炎、腎衰竭、敗血癥等嚴(yán)重疾病的風(fēng)險，需引起臨床的關(guān)注[4]。引起UTI的常見病原菌是腸桿菌科細(xì)菌、腸球菌等細(xì)菌[5-6]，但隨著廣譜抗菌藥物、激素、免疫抑制劑的廣泛使用，及侵入性治療手段和放化療等治療方法應(yīng)用的增多，念珠菌引起的UTI比例也呈上升態(tài)勢，且出現(xiàn)了越來越多的抗真菌藥物耐藥株[7-8]。本研究通過分析廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院泌尿系統(tǒng)檢出的念珠菌的菌株類型和藥敏試驗(yàn)結(jié)果，旨在了解引起UTI的念珠菌流行現(xiàn)狀和耐藥情況，為臨床抗菌藥物的合理選擇提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源 采用回顧性研究的方法，整理廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院2019年至2022年尿液類標(biāo)本的培養(yǎng)數(shù)據(jù)，篩選培養(yǎng)念珠菌的結(jié)果，結(jié)果必須鑒定到菌種。同一患者檢出的同一種念珠菌，只選取第一次的結(jié)果。本研究經(jīng)廣東省中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)（廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院與廣東省中醫(yī)院是同一家醫(yī)院的不同名稱，因作者刊文必須使用前者，所以文中除倫理以外出現(xiàn)的醫(yī)院名稱為廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院）。

1.2 研究方法

1.2.1 菌株分離培養(yǎng)與鑒定 細(xì)菌培養(yǎng)項(xiàng)目接種于哥倫比亞血瓊脂培養(yǎng)基，真菌培養(yǎng)項(xiàng)目接種于沙保羅瓊脂培養(yǎng)基。培養(yǎng)檢出的念珠菌，采用科瑪嘉顯色培養(yǎng)基進(jìn)行顯色鑒定，無法通過顯色明確菌種的則使用梅里埃公司的Vitek MS微生物質(zhì)譜系統(tǒng)進(jìn)行菌種鑒定。

1.2.2 藥物敏感性試驗(yàn) 采用酵母樣真菌藥敏試劑盒（微量稀釋法），即ATB FUNGUS 3，對檢出的念珠菌進(jìn)行藥物敏感性試驗(yàn)。檢測念珠菌對五種抗真菌藥物的耐藥情況：5-氟胞嘧啶（5FC）、兩性霉素B（AMB）、氟康唑（FCA）、伊曲康唑（ITR）、伏立康唑（VRC）。操作方法與結(jié)果判讀嚴(yán)格按照試劑盒說明進(jìn)行。

1.3 研究指標(biāo) 研究指標(biāo)包括檢出念珠菌患者的性別、年齡等基礎(chǔ)信息，還包括治療期間歸屬病區(qū)和檢測年份等信息。根據(jù)研究目的和廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院科室分布，將腎內(nèi)科、神經(jīng)內(nèi)科、內(nèi)分泌科、消化內(nèi)科、針灸科、心血管科、血液科、腫瘤科等科室劃歸為內(nèi)科；將骨科、結(jié)直腸外科、介入科、胃腸外科、胸外科、肛腸科、泌尿外科、神經(jīng)外科等科室劃歸為外科。將ICU、呼吸PCCM、神經(jīng)重癥科劃歸為重癥病區(qū)，其他科室歸為非重癥病區(qū)；將留觀、綜合等急診科室劃歸為急診病區(qū)，其他科室劃歸為非急診病區(qū)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 使用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，對差異數(shù)據(jù)以[例（%）]表示，進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，Plt;0.05時為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 念珠菌檢出情況 2019年至2022年，共完成19 946人留取的33 367份泌尿系統(tǒng)標(biāo)本的分離培養(yǎng)，檢出念珠菌1 652例，泌尿系統(tǒng)標(biāo)本的念珠菌檢出率為4.95%。排除同一人多次檢出同一種菌的情況，僅保留其第一次檢出同一種菌的數(shù)據(jù)，最終從675位患者泌尿系統(tǒng)分離得到703株念珠菌，單一菌感染者648人，混合感染者27人（兩種菌混合感染26人，三種菌混合感染1人）。2019年至2022年感染總?cè)藬?shù)分別為113人、142人、198人和222人。男性感染者271人，女性404人。平均年齡70.7±17.0歲，年齡中位數(shù)74歲，感染者主要集中在60歲以上，占感染者總數(shù)的78.5%。念珠菌感染患者與未感染患者性別分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ²=3.255，P=0.071），年齡分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ²=115.324，Plt;0.001），見表1。

2.2 菌株分布 2019年至2022年共分離得到703株念珠菌，各年度分別為121株（17.2%）、150株（21.3%）、201株（28.6%）和231株（32.9%）。白色念珠菌比例最高，共檢出355株，占檢出總數(shù)的50.5%，光滑念珠菌檢出163株（23.2%），熱帶念珠菌檢出134株（19.1%），這三種念珠菌占總檢出的92.8%。熱帶念珠菌的檢出比例從2019年的15.7%上升2022年的20.8%，檢出率呈上升態(tài)勢，見表2。

2.3 病區(qū)分布 分離出的703株念珠菌按病區(qū)分布，急診病區(qū)檢出163株、非急診病區(qū)檢出540株，其中急診病區(qū)白色念珠菌檢出比例最高（52.8%），熱帶念珠菌檢出比例次之（23.9%），非急診病區(qū)白色念珠菌檢出比例亦最高（49.8%），光滑念珠菌和熱帶念珠菌檢出比例也較高，分別為24.3%、17.6%；重癥病區(qū)檢出200株、非重癥病區(qū)檢出503株，白色念珠菌比例均最高，分別為50.0%、50.7%，重癥病區(qū)光滑念珠菌（20.0%）和熱帶念珠菌（20.0%）檢出比例次之，非重癥病區(qū)檢出情況類似；外科檢出177株，內(nèi)科檢出149株，白色念珠菌比例均最高，分別為50.8%、48.3%，外科光滑念珠菌（20.3%）和熱帶念珠菌（18.6%）檢出比例次之，內(nèi)科光滑念珠菌（32.9%）和熱帶念珠菌（14.8%）檢出比例亦次之，見表3。

2.4 耐藥分析

2.4.1 總體耐藥情況 703株念珠菌中，剔除27株無藥敏數(shù)據(jù)菌株，其余676株包括白色念珠菌337株、光滑念珠菌157株、熱帶念珠菌132株、近平滑念珠菌30株、克柔念珠菌10株以及其他種類念珠菌10株。全部菌株均對兩性霉素B敏感（耐藥率為0），對5-氟胞嘧啶耐藥率為1.6%，對唑類藥物的耐藥率較高，依次是伊曲康唑耐藥率33.6%、氟康唑耐藥率25.6%、伏立康唑耐藥率6.1%。不同菌種對各藥物耐藥率差別較大，其中克柔念珠菌對5-氟胞嘧啶耐藥率為30%，高于其他菌株；光滑念珠菌對氟康唑和伊曲康唑的耐藥率分別為73.9%、68.2%，耐藥情況較為嚴(yán)重，見表4。光滑念珠菌對氟康唑耐藥率高于白色念珠菌（χ²=241.376，Plt;0.001）和熱帶念珠菌（χ²=64.495，Plt;0.001），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。熱帶念珠菌對伏立康唑耐藥率高于白色念珠菌（χ²=28.975，Plt;0.001）和光滑念珠菌（χ²=32.551，Plt;0.001），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；光滑念珠菌對伊曲康唑耐藥率高于白色念珠菌（χ²=138.398，Plt;0.001）和熱帶念珠菌（χ²=14.183，Plt;0.001），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。從時間分布看，念珠菌對各藥物耐藥率隨年份變化趨勢不一，其中伏立康唑耐藥率總體呈上升趨勢。耐藥率隨年份變化情況見表5。

2.4.2 主要菌株的耐藥趨勢 在所有分離的念珠菌中，統(tǒng)計(jì)占比最多的白色念珠菌、光滑念珠菌和熱帶念珠菌4年來的耐藥情況，發(fā)現(xiàn)白念珠菌耐藥率比較低，光滑念珠菌對氟康唑和伊曲康唑耐藥嚴(yán)重、對伏立康唑敏感，兩種念珠菌耐藥情況穩(wěn)定，無明顯的變化趨勢。熱帶念珠菌對伊曲康唑、氟康唑和伏立康唑均有較高的耐藥率，且隨時間呈上升趨勢。具體耐藥趨勢見表6～8。

2.4.3 菌株的交叉耐藥情況 在676株有藥敏數(shù)據(jù)的念珠菌中，對5種抗真菌藥物全敏感或除天然耐藥外的藥物全敏感的菌株有408株，另268株至少對一種藥物耐藥，其中僅對一種藥物耐藥的有122株（19.2%），對2種藥物耐藥的有108株（17.0%），對3種藥物耐藥的有38株（6.0%）。白念珠菌、光滑念珠菌雙重耐藥株均為耐氟康唑+伊曲康唑，白念珠菌三重耐藥株均為耐氟康唑+伏立康唑+伊曲康唑，光滑念珠菌三重耐藥株均為耐5-氟胞嘧啶+氟康唑+伊曲康唑；熱帶念珠菌雙重耐藥株有12株為耐氟康唑+伊曲康唑，1株為耐伏立康唑+伊曲康唑，三重耐藥株均為耐氟康唑+伏立康唑+伊曲康唑；克柔念珠菌雙重耐藥株有2株為5-氟胞嘧啶+伊曲康唑，2株為伊曲康唑+伏立康唑，三重耐藥株為5-氟胞嘧啶+伊曲康唑+伏立康唑，需要注意的是克柔念珠菌對氟康唑天然耐藥，本研究沒有將其計(jì)入耐藥。由數(shù)據(jù)可見，光滑念珠菌耐氟康唑+伊曲康唑情況最嚴(yán)重（52.2%），熱帶念珠菌三重耐藥最嚴(yán)重（17.4%），且均為唑類藥物耐藥，見表9。

歸納可見，氟康唑與伊曲康唑關(guān)聯(lián)耐藥株有103株，伊曲康唑與伏立康唑單獨(dú)關(guān)聯(lián)耐藥株有3株，5-氟胞嘧啶與伊曲康唑關(guān)聯(lián)耐藥株有2株；氟康唑+伏立康唑+伊曲康唑株關(guān)聯(lián)耐藥株有36株，5-氟胞嘧啶+氟康唑+伊曲康唑關(guān)聯(lián)耐藥株有1株，5-氟胞嘧啶+伊曲康唑+伏立康唑關(guān)聯(lián)耐藥株有1株。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，氟康唑與伊曲康唑耐藥具有高度關(guān)聯(lián)性，其關(guān)聯(lián)耐藥株高達(dá)140株，占本研究中多重耐藥菌株（2種及以上藥物耐藥）的95.9%，見表10。

3 討論

念珠菌是常見的機(jī)會致病菌，常寄生在人體皮膚表面、呼吸道、消化道和陰道等部位，一般情況下其不會引發(fā)疾病，但當(dāng)宿主免疫力下降時，如自身免疫疾病、長期使用抗生素或免疫抑制劑、接受放化療治療等，則可能引發(fā)感染[9]。近年來，念珠菌引起的尿路感染愈發(fā)常見[10]，且常以院內(nèi)感染的形式出現(xiàn)[11]。念珠菌可通過血流進(jìn)入尿路，或在尿道口附近定植進(jìn)而上行進(jìn)入尿路[12]。由于女性的尿道口靠近陰道腔和直腸，這些部位有大量的細(xì)菌群落定植，且女性尿道口與膀胱的距離較短，使得定植的念珠菌更容易到達(dá)膀胱[13]，本研究中，泌尿系統(tǒng)念珠菌女性的檢出比例更高，但檢出率的性別分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究發(fā)現(xiàn)，廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院尿路感染患者念珠菌以白色念珠為主，檢出總數(shù)的50.5%，該比例與胡躍世等[14]、李曉君等[15]的研究結(jié)果接近。非白念珠菌中，光滑念珠菌株檢出比例為23.2%，熱帶念珠菌檢出比例為19.1%，這三種念珠菌占總檢出的92.8%，這與國內(nèi)的多項(xiàng)研究結(jié)果一致[10， 15-17]，但占比排序有一定差異，可能與患者的人群、地理位置分布、所患疾病差異等因素有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)熱帶念珠菌檢出比例從2019年的15.7%上升2022年的20.8%，整體檢出比例呈上升態(tài)勢，與胡愛玲等的研究結(jié)果一致[16]。在急診/非急診病區(qū)、重癥/普通病區(qū)、內(nèi)科/外科病區(qū)，白念珠菌均為主要的念珠菌尿路感染致病菌，這與胡愛玲等[16]、王興剛等[18]的研究結(jié)果一致，這可能與這些病區(qū)有創(chuàng)操作的高使用率和白念珠菌自身的毒力有關(guān)[16，19]。

目前，臨床使用的抗真菌藥物有多烯類如兩性霉素B、嘧啶類如5-氟胞嘧啶，及氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、艾沙康唑等氮唑類藥物，卡泊芬凈、米卡芬凈、阿尼芬凈等棘白菌素類藥物[20]。總的來說，抗真菌藥物的選擇范圍較窄，且缺乏兼具高效和安全特性的抗真菌藥物，這增加了抗真菌治療的難度[10， 20]。本研究顯示，2019年至2022年廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院泌尿系統(tǒng)標(biāo)本檢出的念珠菌對兩性霉素B 100%敏感，對5-氟胞嘧啶耐藥率較低（1.6%），唑類藥物中，伏立康唑耐藥率較低（6.1%），這與國內(nèi)的相關(guān)研究結(jié)論一致[10， 15， 21-22]。研究顯示，2005年前歐洲、南美洲和美國檢出的念珠菌對氟康唑和伊曲康唑耐藥率極低，但近年來念珠菌對唑類藥物和棘白菌素類藥物的耐藥率快速增高[22-24]。本研究也顯示，廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院泌尿系統(tǒng)檢出的念珠菌對伊曲康唑和氟康唑具有較高的耐藥率，分別為33.6%和25.6%。

不同類型的念珠菌對抗真菌藥物的敏感性差異較大。檢出率最高的白色念珠菌，相對來說耐藥率較低，對伊曲康唑的耐藥率為15.1%，對其他藥物均保持了10%以下的耐藥率。有研究顯示光滑念珠菌對氟康唑常不敏感，克柔念珠菌對氟康唑天然耐藥[21]，本研究結(jié)果均證實(shí)了以上研究結(jié)果，光滑念珠菌對氟康唑耐藥率為73.9%，克柔念珠菌對氟康唑耐藥率為100%。光滑念珠菌對伊曲康唑耐藥率高于白色念珠菌（χ²=138.398，Plt;0.001）和熱帶念珠菌（χ²=14.183，Plt;0.001），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。近年來檢出率升高的熱帶念珠菌，耐藥情況也不容樂觀，其對氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑的耐藥率分別為26.5%、46.2%、18.9%，均保持較高的耐藥率。熱帶念珠菌對伏立康唑耐藥率高于白色念珠菌（χ²=28.975，Plt;0.001）和光滑念珠菌（χ²=32.551，Plt;0.001），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；同時，熱帶念珠菌的耐藥率呈現(xiàn)上升態(tài)勢，伏立康唑耐藥率從15.8%上升至25.5%、氟康唑耐藥率從26.3%上升至34.0%、伊曲康唑耐藥率從42.1%上升至46.8%；其交叉耐藥情況也最為嚴(yán)重，是三重耐藥株（23株，17.4%）最多的念珠菌，易導(dǎo)致唑類藥物無藥可選的情況。有研究顯示，熱帶念珠菌具有強(qiáng)大的產(chǎn)生物膜能力以及耐滲透性的特點(diǎn)[25]，不僅導(dǎo)致其更易在創(chuàng)口、導(dǎo)尿管、氣管等處生存[16， 26]，也大大增強(qiáng)了其對抗真菌藥物的抵抗力[11]。本研究同時發(fā)現(xiàn)，近三年來檢出了5株較少見的葡萄牙念珠菌，且藥敏結(jié)果均顯示其對兩性霉素B耐藥，這與葡萄牙念珠菌對兩性霉素B天然耐藥的結(jié)論一致，而與榮辰等[27]和張金紅等[28]的結(jié)論不同。同時，本研究發(fā)現(xiàn)，氟康唑與伊曲康唑耐藥呈高度相關(guān)性，同時對這兩種藥物耐藥的菌株占多重耐藥株（即對2種及以上藥物耐藥的菌株）的95.9%，這可能是因?yàn)樗鼈兊乃幬镒饔迷砗湍退帣C(jī)制具有較多的相似性，具體原理有待進(jìn)一步研究。

目前，由于唑類藥物吸收好、半衰期長、生物利用度好、穿透強(qiáng)且毒副作用小，仍然是臨床抗真菌藥物的首選[10]。而且氟康唑能夠以原型從尿液排出，故其為治療敏感菌株的首選[29]。5-氟胞嘧啶和兩性霉素B均具有較強(qiáng)的毒副作用，且不建議單藥使用，故雖然臨床檢出的念珠菌耐藥率低，但仍不推薦使用。并且，兩性霉素B脂質(zhì)體、其他現(xiàn)有唑類和棘白菌素類因尿中藥物濃度低而不推薦使用[16]。從本研究結(jié)果來看，臨床目前面臨的耐唑類藥物念珠菌的問題日益嚴(yán)重，尤其是光滑念珠菌和熱帶念珠菌對氟康唑、伊曲康唑的耐藥情況不容樂觀。不同類型的念珠菌耐藥情況差異明顯，這就要求臨床針對不同的念珠菌感染合理應(yīng)用抗生素，避免患者治療遷延和更多耐藥性的產(chǎn)生。要實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)，臨床就需要強(qiáng)化對真菌的培養(yǎng)鑒定和藥敏試驗(yàn)的重視性，對可能存在念珠菌尿路感染的患者，盡快進(jìn)行真菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)，從而改善患者的疾病預(yù)后和減輕疾病負(fù)擔(dān)。

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