膦甲酸鈉聯合重組人干擾素α2b對宮頸人乳頭瘤病毒持續感染患者血清學指標的影響

【摘要】目的 探討宮頸人乳頭瘤病毒（HPV）持續感染患者血清白細胞介素（IL）-2、IL-4、干擾素（IFN）-γ水平在膦甲酸鈉聯合重組人干擾素α2b治療方案下的變化。方法 選取2021年6月至2022年6月岷縣婦幼保健院收治的50例宮頸HPV持續感染患者作為研究對象，按隨機數字表法將其分為對照組（25例）和觀察組（25例）。所有患者入院后均進行常規治療，于此基礎上，對照組于治療方案中加入重組人干擾素α2b栓，持續治療3個月。于對照組的治療方案基礎上，觀察組再加入膦甲酸鈉氯化鈉注射液，持續治療2周。并于治療后第1、3個月進行復查。比較兩組患者臨床療效，HPV病毒載量，IL-2、IL-4、IFN-γ水平，宮頸炎評分。結果 治療后，觀察組患者的臨床總有效率與對照組相比較高（Plt;0.05）；與治療前比，治療后兩組HPV病毒載量均逐漸降低，且觀察組治療后1、3個月HPV病毒載量均低于對照組（Plt;0.05）；治療后兩組患者血清IL-2、IFN-γ水平升高，且觀察組高于對照組，IL-4與各項宮頸炎評分及總分均降低，且觀察組低于對照組（Plt;0.05）。結論 宮頸HPV持續感染患者以重組人干擾素α2b栓聯合膦甲酸鈉的治療方案進行治療能夠降低HPV病毒載量，改善由于Th1/Th2失衡所造成的免疫失調，從而抑制宮頸炎癥，進一步優化了治療效果。

【關鍵詞】宮頸乳頭瘤病毒；重組人干擾素α2b；膦甲酸鈉；白細胞介素；干擾素

中圖分類號：R711.74 文獻標識碼：A 文章編號：2096-2665.2023.14.00.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2023.14.016

人乳頭瘤病毒（HPV）多通過性生活或密切接觸進行傳播，臨床癥狀表現為尋常疣及生殖器疣等，長期感染容易引發尖銳濕疣或癌變[1]。絕大部分宮頸癌患者的病變組織中均發現有HPV高危型感染證據，也因此明確了宮頸癌癌癥病因[2]。目前，國內對于宮頸HPV持續感染患者主要以生活干預及藥物治療為主[3]。生活干預主要通過調整患者生活節奏，并規律性生活，旨在增強患者自身免疫力，依靠自身免疫系統清除體內病毒，療效并不十分顯著，因此多合并藥物治療。重組人干擾素α2b臨床常用于由各種病毒感染所導致的宮頸上皮瘤變、尖銳濕疣、帶狀皰疹等疾病，但其不良作用較為嚴重，且并不能直接治療宮頸HPV持續感染[4]。膦甲酸鈉主要通過抑制病毒DNA多聚酶及逆轉錄酶以達到降低病毒活性的目的，雖然已被應用于抗HPV治療，但其治療機制目前尚不完全明確[5]。本研究選取宮頸HPV持續感染患者作為研究對象，以探尋膦甲酸鈉聯合重組人干擾素α2b這一治療方案對患者血清指標的影響，現報道結果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021年6月至2022年6月岷縣婦幼保健院收治的50例宮頸HPV持續感染患者作為研究對象，按隨機數字表法將其分為對照組（25例）和觀察組（25例）。其中觀察組患者年齡28～43歲，平均年齡（34.25±3.27）歲；病程10～17個月，平均病程（14.25±1.43）個月。對照組患者年齡27～42歲，平均年齡（34.05±3.36）歲；病程11～18個月，平均病程（14.35±1.31）個月。兩組患者一般資料比較（Pgt;0.05），差異無統計學意義，具有可比性。岷縣婦幼保健院醫學倫理委員會對本研究進行詳細審核并已批準進行。所參與本次臨床試驗的研究對象均對本次試驗內容知曉并同意參與本次研究。納入標準：①參照《2010年美國疾病控制中心人乳頭瘤病毒感染治療指南》[6]中與宮頸HPV持續感染相關的診斷標準并確診；②HPV感染為陽性，且確認為同一亞型，感染次數gt;2次，持續時間1年以上；③宮頸完整者；④經活檢排除宮頸癌者等。排除標準：①合并有生殖道炎癥者；②合并自身免疫性疾病者；③藥物不耐受或過敏者等。

1.2 治療方法 常規治療為所有患者入院后的統一基礎治療方案：對患者進行生活干預，包括作息調整，改正不良生活習慣，并保證規律性生活，同時堅持使用避孕套，并避免多個性伴侶。于基礎治療方案上，對照組增加重組人干擾素α2b栓[安徽安科生物工程（集團）股份有限公司，國藥準字S20020103，規格：10萬IU/粒]，于睡前置于陰道后穹隆接近宮頸口處，1粒/次，隔天1次，持續治療3個月。在對照組治療方案上，觀察組進一步增加膦甲酸鈉氯化鈉注射液[遠大生命科學（武漢）有限公司，國藥準字H20066684，規格：250 mL∶膦甲酸鈉3.0 g+氯化鈉2.25 g]，劑量個體化，推薦40 mL/次，每隔8 h或12 h進行1次靜脈滴注，持續治療2周。并于治療后第1、3個月后進行復查。

1.3 觀察指標 ①臨床療效，治療后，參考《臨床疾病診斷與療效判斷標準》[7]對臨床療效進行比較：宮頸柱狀上皮異位處完全消失，可判定為痊愈；宮頸柱狀上皮異位處面積較治療前縮小（縮小≥50%），可判定為顯效；宮頸柱狀上皮異位處面積較治療前縮小（縮小范圍lt;50%），可判定為有效；經治療后宮頸柱狀上皮異位處面積無任何改變，可判定為無效。100%-無效率=總有效率。②HPV病毒載量，于患者治療前及治療后1、3個月以無菌生理鹽水對患者宮頸口及宮頸表面進行沖洗，并取4 mL灌洗液進行離心（轉速為3 000 r/min，時間為10 min），取上清液以第二代雜交捕獲法對HPV病毒載量進行檢測。③白細胞介素（IL）-2、IL-4、干擾素（IFN）-γ水平，在患者晨起空腹狀態下采集血液約3 mL（靜脈血），靜置待其凝固后，通過離心機離心（3 000 r/min、15 min為參數設置）處理得到血清，檢測血清IL-2、IL-4、IFN-γ水平，檢測方法：酶聯免疫吸附法。④宮頸炎評分，以岷縣婦幼保健院婦科自制量表，在患者治療前及治療后3個月進行宮頸炎評分，包括糜爛面大小（總分12分）、炎癥程度（總分12分）及陰道清潔程度（總分2分），總分26分，患者得分越高，則宮頸炎越嚴重。

1.4 統計學分析 所有數據經SPSS 20.0軟件統計。用t檢驗分析HPV病毒載量、血清IL-2、IL-4、IFN-γ水平以及宮頸炎評分等計量資料，表示形式為（x±s）；用χ²檢驗分析臨床療效等計數資料，表示形式為[例（%）]。Plt;0.05表示數據之間存在顯著性差異，有意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較 治療后，觀察組患者的臨床總有效率與對照組相比更高，差異有統計學意義（Plt;0.05），見表1。

2.2 兩組患者HPV病毒載量比較 與治療前比，治療后兩組患者HPV病毒載量均呈逐漸降低趨勢，且觀察組治療后1、3個月HPV病毒載量均低于對照組，差異有統計學意義（Plt;0.05），見表2。

2.3 兩組患者血清IL-2、IL-4、IFN-γ水平比較 與治療前比，治療后兩組患者血清IL-2、IFN-γ水平升高，且觀察組高于對照組，IL-4水平降低，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義（Plt;0.05），見表3。

2.4 兩組患者宮頸炎評分比較 與治療前比，治療后兩組患者各項宮頸炎評分及總分均降低，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義（Plt;0.05），見表4。

3 討論

宮頸HPV感染是一種由于HPV病毒感染所引起的疾病，根據感染病毒分型不同分為高危型與低危型，但病毒感染并不代表女性一定會出現疾病，多數女性感染HPV后8～10個月病毒便會自行消失，但也有部分女性會呈現持續性感染狀態，低危型感染持續容易導致患者出現尖銳濕疣，而高危型持續感染則會增加患者子宮頸癌發病風險，均會對其日常生活及生命安全造成不良影響[5]。常規治療主要通過生活干預調節患者免疫功能，由先天的免疫反應清除體內HPV病毒，但由于持續性感染患者無法產生適當的免疫反應，因此多聯用藥物治療從而抑制病毒活性。

重組人干擾素α2b能夠與細胞表面受體結合，從而誘導細胞生產多種抗病毒蛋白，一方面能夠抑制病毒繁殖，另一方面也能夠增強患者免疫功能，加強巨噬細胞吞噬功能。膦甲酸鈉的藥物作用機制主要是通過與病毒的RNA/DNA聚合酶焦磷酸進行結合，從而削弱干擾酶的活性，阻斷病毒合成、復制，同時可增強人體內多種抗病毒基因活性，從而調節人體免疫能力，加強抗病毒效果[8]。本研究結果顯示，治療后，觀察組患者的臨床總有效率與對照組相比較高；與治療前比，治療后兩組HPV病毒載量均呈逐漸降低趨勢，且觀察組治療后1、3個月HPV病毒載量均低于對照組，表明以膦甲酸鈉聯合重組人干擾素α2b進行治療能夠有效降低宮頸HPV病毒持續感染患者的HPV病毒載量，進一步優化治療效果。余慧等[9]研究結果顯示，重組人干擾素α2b栓聯合膦甲酸鈉治療能降低患者HPV病毒載量，療效較好，進一步佐證了本次研究結果。

宮頸病變中“Th1/Th2漂移”是近年來臨床研究熱點，即腫瘤細胞發展過程中可直接加快Th1向Th2轉化，最終導致Th1/Th2平衡失調，使患者免疫功能遭到破壞，誘發多種疾病。而IL-2及IFN-γ是由Th1分泌，IL-4是由Th2分泌，IL-4水平過高會降低Th1水平，進而導致IL-2及IFN-γ水平下降。膦甲酸鈉可非競爭性地阻斷宮頸HPV病毒DNA多聚酶的磷酸鹽結合部位，并防止焦磷酸鹽從三膦酸去氧核苷中分離及病毒DNA鏈的延長，無需磷酸化也能夠非競爭性地對核苷酸底物形成抑制，對病毒環境形成破壞，從而改善Th1/Th2平衡。本研究結果顯示，與治療前比，治療后兩組患者血清IL-2、IFN-γ水平升高，且觀察組高于對照組，IL-4水平與各項宮頸炎評分及總分降低，且觀察組低于對照組，表明以膦甲酸鈉聯合重組人干擾素α2b進行治療能夠有效抑制宮頸HPV病毒持續感染患者的宮頸炎癥，改善由于Th1/Th2失衡所造成的免疫失調，與弋文娟等[10]等的研究結果具有相似之處。

綜上所述，重組人干擾素α2b栓聯合膦甲酸鈉治療宮頸HPV持續感染患者能有效降低HPV病毒載量，改善免疫失調，從而抑制宮頸炎癥，進一步優化了治療效果，可臨床應用。

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