重癥顱腦損傷術后顱內感染患者應用靜脈滴注聯合腦室內注射美羅培南的效果觀察

【摘要】目的 探討靜脈滴注聯合腦室內注射美羅培南治療對重癥顱腦損傷（severe traumatic brain in-jury，STBI）術后顱內感染患者預后的影響。方法 回顧性分析2021年7月至2022年6月濰坊市坊子區人民醫院收治的96例STBI術后顱內感染患者的臨床資料，按治療方案將患者分為觀察組與對照組，每組48例。所有患者均采取腸內營養（EN）治療，對照組行萬古霉素鞘內注射，觀察組在對照組基礎上行美羅培南治療，采取靜脈滴注+腦室內注射雙途徑給藥方式，比較兩組治療效果。結果 觀察組患者顱內感染治療總有效率高于對照組（Plt;0.05），腦脊液指標改善幅度大于對照組（Plt;0.05），腦室外引流管留置時間與感染控制時間均短于對照組（均Plt;0.05），兩組不良反應發生率差異無統計學意義（Pgt;0.05）。結論 STBI術后顱內感染患者應用靜脈滴注+腦室內注射雙途徑美羅培南治療的作用顯著，可提升顱內感染的治療效果，改善腦脊液指標與感染癥狀，縮短引流管留置時間，且治療期間未見嚴重不良反應，安全性良好。

【關鍵詞】重癥顱腦損傷；顱內感染；雙途徑給藥；美羅培南

中圖分類號：R651.1+5 文獻標識碼：A 文章編號：2096-2665.2023.14.00.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2023.14.007

顱內感染是重型顱腦損傷（severe traumatic brain in-jury，STBI）患者手術治療后常見并發癥，感染后可見腦膨出、腦積水等癥狀，若不及時進行救治，可危及生命。既往研究[1-2]發現，顱腦損傷患者術后顱內感染主要與手術時間、營養狀況、低蛋白血癥等有關。萬古霉素是糖肽類抗生素，對革蘭氏陽性菌所致嚴重感染有良好療效，適用于腦膜炎、肺炎、敗血癥等患者。美羅培南是具有廣泛抗菌性的抗生素，在缺少病原學依據的情況下給藥，能夠盡快控制顱內感染，避免癥狀加重。本研究圍繞美羅培南雙途徑給藥的臨床價值進行分析，重點探討其對感染癥狀、腦脊液生化指標的影響，以及給藥過程的安全性，以期為STBI患者顱內感染的防治提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2021年7月至2022年6月濰坊市坊子區人民醫院收治的96例重癥顱腦損傷術后顱內感染患者的臨床資料。根據顱內感染治療方案，將其分為觀察組與對照組，每組48例。觀察組患者中，男性25例，女性23例；年齡24～45歲，平均年齡（31.48±5.73）歲；致傷原因：交通傷24例，高空墜落15例，其他9例。對照組患者中，男性24例，女性24例；年齡23～42歲，平均年齡（31.26±5.42）歲；致傷原因：交通傷26例，高空墜落14例，其他8例。兩組患者的一般資料差異無統計學意義（Pgt;0.05），具有可比性。本研究經濰坊市坊子區人民醫院醫學倫理委員會審批通過。納入標準：①符合STBI的相關診斷標準[3]；②符合顱內感染的診斷標準[4]；③入院后行開顱手術治療；④臨床資料完整。排除標準：①合并心、肝、腎等功能障礙；②存在免疫功能低下或凝血功能障礙等問題；③合并惡性腫瘤等嚴重疾病；④有本研究所用藥品禁忌證者。

1.2 支持方法 所有患者術后72 h行腸內營養（EN）支持治療，具體方法如下：經鼻胃管給予腸內營養乳劑（華瑞制藥有限公司，國藥準字H20020588，規格：500 mL）滴注，按30 kcal/（kg·d）標準控制攝入熱量，通過輸液泵控制速度，初始泵入速度20～50 mL/h，后續每隔6～24 h進行評估，根據個體胃腸道反應，酌情調整泵注速度。第1 d泵入劑量為總所需劑量的1/4，后續每天增加1/4，直至達到全量標準。

對照組在營養支持治療的基礎上給予注射用鹽酸萬古霉素（Eli Lilly Japan K.K， Seishin Laboratories，注冊證號BH20030375，規格：0.5 g）鞘內注射，通過腰穿處緩慢注射20 mg，2次/d。觀察組在對照組基礎上應用注射用美羅培南（海正輝瑞制藥有限公司，國藥準字H20056330，規格：0.25 g）治療，采用靜脈滴注+腦室內注射雙途徑給藥方式：①1.0 g美羅培南溶于100 mL 0.9%氯化鈉注射液，行靜脈滴注；②20 mg美羅培南溶于2 0mL 0.9%氯化鈉注射液，經腦室外引流管注入，持續1 h，結束后引流管夾閉2 h。根據患者的感染情況確定用藥頻率，1～2次/d。拔管與停藥標準：①腦膜刺激征消失，相關體征及臨床指標恢復正常；②復查腦部CT，提示未合并腦出血。

1.3 觀察指標 ①比較兩組患者治療14 d后感染治療的有效率。療效評價標準：感染癥狀消失，腦膜刺激征陰性，生化指標恢復或明顯改善，腦脊液細菌培養陰性即為顯效；感染癥狀消失或明顯改善，但至少2項生化指標未恢復即為有效；癥狀無改善或加重即為無效。總有效率=[（顯效例數+有效例數）/總例數]×100%。②比較兩組患者治療前、治療14 d后腦脊液高遷移率族蛋白-1（HMGB-1）、白細胞計數（WBC）、葡萄糖、晚期糖基化終產物受體（RAGE）。檢測腦脊液標本均為腰椎穿刺時所留，WBC采用顯微鏡計數法，葡萄糖采用己糖激酶定量法進行檢測，HMGB-1、RAGE采用酶聯免疫吸附法檢測，檢測前對標本（5 mL）進行離心處理，3 000 r/min條件下離心5 min。③記錄兩組患者的腦室外引流管留置時間與感染控制時間。④比較兩組患者不良反應發生率，不良反應包括胃腸道反應、注射部位不適、血小板計數減少。

1.4 統計學分析 采用SPSS 25.0進行數據處理。計數資料用[例（%）]表示，用χ²檢驗，等級資料采用秩和檢驗；計量資料用（x±s）表示，用t檢驗。以Plt;0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較 觀察組患者顱內感染治療總有效率高于對照組，差異有統計學意義（Plt;0.05），見表1。

2.2 兩組患者腦脊液生化指標比較 干預后，兩組患者HMGB-1、WBC、葡萄糖、RAGE指標均有明顯改善，且觀察組HMGB-1、WBC、RAGE均低于對照組，葡萄糖高于對照組（均Plt;0.05），見表2。

2.3 兩組患者相關時間指標比較 觀察組患者腦室外引流管留置時間與感染控制時間均短于對照組，差異有統計學意義（Plt;0.05），見表3。

2.4 兩組患者不良反應情況比較 兩組患者不良反應發生率差異無統計學意義（Pgt;0.05），見表4。

3 討論

STBI患者神經系統的損傷較嚴重，經急診手術治療后，有部分患者可并發顱內感染，增加救治難度與死亡風險。王琪等[5]研究發現，STBI繼發顱內感染患者的預后主要與持續昏迷、長時間持續高熱、合并糖尿病、長時間機械通氣等有關。加強危險因素的早期預防，繼發感染后盡快采取抗感染治療措施，促進高熱等相關癥狀的緩解，對患者預后改善有積極作用。萬古霉素糖肽類抗生素，在多種革蘭氏陽性菌所致感染疾病中有重要應用價值，臨床證實，經鞘內注射方式給藥后，顱內感染患者的癥狀及顱內壓、蛋白定量等均可得到有效恢復[6]。但單純給予萬古霉素治療也存在明顯局限性，即部分致病菌的敏感度較差，用藥后感染癥狀的控制效果欠佳。EN是改善STBI患者預后的重要方法，周德仲等[7]研究發現，STBI患者早期采用EN，有利于抑制相關炎癥反應，改善胃腸耐受情況，并促進病情改善。美洛培南為新一代碳青霉烯類抗生素，具有廣譜殺菌作用，對革蘭氏陰性菌與革蘭氏陽性菌均可達到其作用靶點，理論上可彌補單純行萬古霉素治療的局限性，且有研究[8]對其在顱內感染中的應用價值進行分析，將美洛培南與萬古霉素聯用，具有一定的可行性。本研究發現，聯合治療方案對患者的感染癥狀有良好控制效果，且在縮短用藥時間、留管時間與改善腦脊液生化指標等方面也有獲益。

本研究中，觀察組顱內感染治療的總有效率高于對照組，提示在EN與萬古霉素鞘內注射治療的基礎上，采用雙途徑美洛培南治療，有助于改善顱內感染的整體療效。進一步分析發現，觀察組患者腦脊液HMGB-1、WBC、RAGE均低于對照組，葡萄糖高于對照組。HMGB-1與RAGE是既往STBI患者術后顱內感染監測的常用指標，繼發顱內感染后患者腦脊液的HMGB-1與RAGE表達水平均升高，且數值異常變化與顱內感染的嚴重程度之間可能存在關聯。經聯合治療后，觀察組患者HMGB-1、RAGE明顯下降，提示美羅培南+萬古霉素聯合用藥方案以及美洛培南的雙途徑給藥方式，對顱內感染的防治有積極作用。在STBI患者抗感染治療期間，用藥時間及感染癥狀的控制情況是需要密切關注的問題。其中，腦室外引流管留置時間與并發癥風險有關，留置時間過長可增加腦脊液漏出風險，且可能加重感染，術后密切監測腦室引流情況，根據患者的實際情況采取防治方法，避免留置時間過長，是管道管理的目標之一；盡快控制患者的感染癥狀，避免長時間高熱狀態，對改善預后有積極作用。從預防并發癥以及改善預后角度考慮，在選取繼發感染患者的抗感染治療方案時，應傾向于有縮短留置時間、快速控制感染癥狀等優勢的治法。本研究中，觀察組患者感染控制時間均明顯更短，且腦室外引流管留置時間也有獲益。因此，臨床實踐中，對顱內感染癥狀較嚴重的STBI患者，在排除用藥禁忌證及雙途徑給藥限制條件的情況下，可優先選用萬古霉素鞘內注射+雙途徑美洛培南方案。

用藥安全性是聯合用藥需重點關注的問題。本研究涉及雙途徑給藥，利用腦室外引流管進行腦室內注射治療，腦脊液中藥物濃度可快速提升，達到有效藥物濃度后可發揮穩定的抑菌作用，從而避免血-腦屏障對給藥后藥物濃度、起效時間產生的負面影響；配合靜脈給藥方式，可穩定腦脊液中藥物濃度，發揮持久作用。但實際用藥過程中，仍需關注雙途徑給藥的安全性，以及美羅培南與萬古霉素聯用是否增加不良反應風險。本研究中，兩組患者均未見嚴重不良反應，主要表現為注射部位不適或輕度胃腸道反應，另對照組有1例出現血小板計數減少，對比兩組不良反應的總體發生率，無明顯差異，提示聯合用藥的安全性良好，與既往研究[9]結論基本一致。但本研究也存在局限性，所有結論均基于單中心、小樣本的回顧性分析，結果可能存在偏倚風險，且未對聯合治療縮短引流管留置時間、改善腦脊液葡萄糖等指標的具體機制進行深入分析，后續有必要開展大樣本前瞻性研究，對雙途徑給藥以及兩藥聯用的風險、獲益進行深入討論。

綜上所述，STBI患者急診術后早期給予EN，出現顱內感染后，及時完善相關檢查，排除用藥禁忌后行“萬古霉素鞘內注射+雙途徑美洛培南”治療，可提升顱內感染的整體治療效果，改善腦脊液相關臨床指標，縮短引流管留置時間與感染控制時間，且用藥過程的安全性良好。

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