柴胡桂枝干姜湯治療失眠的研究進展

摘要 失眠指患者對睡眠時間和（或）質量不滿足并影響日間社會功能的一種主觀體驗，失眠嚴重的患者常伴有焦慮抑郁障礙，甚至可出現自殺、自傷等惡性事件。目前，西醫藥物治療以苯二氮艸卓類藥物為主，但此類藥物存在明顯的藥物依賴性及不良反應顯著等諸多問題，且仍然難以解決。中醫藥治療失眠療效顯著，安全性高，得到越來越多的認可和關注。柴胡桂枝干姜湯具有疏肝、利膽、健脾、溫陽的作用，其治療失眠作用機制廣泛，臨床療效顯著，通過網絡藥理學研究發現柴胡桂枝干姜湯作用于神經系統，具有鎮靜作用。故筆者將近幾年柴胡桂枝干姜湯治療失眠的病機、臨床應用及藥理機制文獻總結歸納，為臨床應用柴胡桂枝干姜湯治療失眠提供參考依據及治療思路。

關鍵詞 柴胡桂枝干姜湯；失眠；綜述

Abstract Insomnia refers to a subjective experience that insomnia patients are unsatisfied with sleep time and/or quality，which affects daytime social function.Patients with severe insomnia are often accompanied by anxiety and depression，and may even have malignant events such as suicide and self-injury.At present，benzodiazepines are the main drugs in western medicine，but many problems such as obvious drug dependence and obvious side effects of these drugs are still difficult to solve.Traditional Chinese medicine（TCM） has been recognized and paid more and more attention for its remarkable curative effect and high safety in treating insomnia.Chaihu Guizhi Ganjiang Decoction has the effects of soothing the liver，promoting bile flow，strengthening the spleen and warming yang.It has a wide range of mechanisms for treating insomnia，and has significant clinical efficacy.Through network pharmacology research，it is found that Chaihu Guizhi Ganjiang Decoction acts on the nervous system and has a sedative effect.Therefore，in recent years，the author summarized the literatures on the pathogenesis，clinical application and pharmacological mechanism of Chaihu Guizhi Ganjiang Decoction in treating insomnia，and provided reference and treatment ideas for clinical application of Chaihu Guizhi Ganjiang Decoction in treating insomnia.

Keywords Chaihu Guizhi Ganjiang decoction; Insomnia; Review

中圖分類號：R285；R256.23文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.2095-7130.2023.04.076

失眠是最常見的睡眠障礙。隨著生活節奏的加快，睡眠障礙的發病率正日益增高，2018年中國互聯網民睡眠白皮書指出，中國目前受睡眠障礙困擾的人數有五六千萬人。據調查數據顯示，疫情導致失眠人數增多，我國成年人在疫情前后失眠發病率從25.4%增加到32.2%，高于全球27%，而其中中老年人群發病率達35.9%［1］。失眠的治療分為藥物治療和非藥物治療。非藥物治療如心理治療（認知行為治療）、物理治療，由于其治療成本高，治療周期性長或者需要住院治療，導致前來就診的失眠患者多選擇藥物治療。藥物治療主要為苯二氮艸卓類受體激動劑、非苯二氮艸卓類受體激動劑、褪黑素受體激動劑、具有催眠效果的抗抑郁藥物等。在失眠患者中，使用率較高的為苯二氮艸卓類藥物，而且往往藥物劑量偏高，且長期服用［2］，但是苯二氮艸卓類藥物的依賴性、成癮性卻是臨床難以解決的問題，其常導致臨床醫師的用藥矛盾。中醫藥治療失眠運用中醫整體觀點、辨證施治的核心理論，通過調理臟腑陰陽，使機體達到陰平陽秘、氣血平和的狀態，從根本上治療失眠，其具有不良反應小，預后長期，效果持久的顯著優勢，得到了越來越多的關注，并且在2017年中國失眠癥診斷和治療指南中，中醫藥治療失眠得到推薦［3］。柴胡桂枝干姜湯出自《傷寒論》，由柴胡、桂枝、干姜、栝樓根、黃芩、牡蠣、甘草組成，主治傷寒少陽證，往來寒熱，寒重熱輕，胸脅滿微結，小便不利，渴而不嘔，但頭汗出，心煩；牡瘧寒多熱少，或但寒不熱等臨床癥狀，筆者研究文獻發現，越來越多的醫家在臨床中將本方拓展應用，用來治療失眠癥，療效顯著。現將柴胡桂枝干姜湯治療失眠的研究進展綜述如下。

1 中醫學對柴胡桂枝干姜湯治療失眠的病機認識

1.1 近代醫家對柴胡桂枝干姜湯病機認識

中醫學對柴胡桂枝干姜湯病機認識存在爭議，尤其是近代幾位著名的經方大家，結合自身臨床經驗，均對柴胡桂枝干姜湯的病機及臨床應用要點進行了有理有據的論述。胡希恕先生提倡先辨六經再辨方證，認為柴胡桂枝干姜湯病機為少陽之氣損傷，邪熱內陷而呈現微結狀態，依據癥狀反應辨病位為半表半里的柴胡證，同時又伴有四肢厥冷、疲乏無力等，屬于上熱下寒的半表半里陰證，當屬厥陰病，臨床不管何病，只要六經辨證準確，多獲良效［4］。胡老認為本方證肩背胸脅多脹痛，大便多干燥［5］。陳慎悟認為本方為少陽證而有陰證轉機之人用之，劉渡舟教授在此基礎上對其病機進一步延展為少陽之邪不解，膽腑郁熱而有脾寒的膽熱脾寒證，并指出口苦、便溏為其辨證要點［6］。黃煌教授根據體質學說，認為本方為柴胡類方中的安定劑和精神疲勞恢復劑，屬于柴胡類方中的調和劑，適用于寒熱虛實燥濕相互交錯混雜的一種狀態，精神神經系統癥狀比較明顯，常用于神經癥、腸易激綜合征、局限性多汗、失眠等。其總結柴胡桂枝干姜湯方證如下：往來寒熱；胸脅滿微結或胸悶咳嗽，或胸骨痛；大便不成形或腹瀉，食欲不振；口干、心煩、易驚，胸腹動悸；舌苔白厚或干膩［7］。顧植山教授［8］基于少陽為樞的理論，和五運六氣相結合，認為六經傳變從少陽傳至太陰，病在少陽太陰之間時，運用柴胡桂枝干姜湯，不但發揮了少陽樞轉功能，又可兼治太陰腹滿、泄瀉之證，顧老師在使用本方時還經常根據患者的體質狀況、病情的寒熱輕重等因素在用量上進行調整，進一步拓展了柴胡桂枝干姜湯臨床應用。谷松［9］認為本方病機為少陽郁火內結兼脾陽不足，無論便溏還是便秘，皆可運用此方來治療，其功效為清少陽、護太陰、降沖氣，臨床可根據脾陽虛的輕重，調整黃芩和干姜的用量比例。

1.2 近代醫家對柴胡桂枝干姜湯治療失眠的病機認識

我們翻閱眾多醫家治療失眠病案發現各醫家對其治療失眠的病機認識亦有所不同。張世葳［10］緊抓少陽樞機不利、水飲內停、膽熱脾寒的病機，異病同治，臨床應用柴胡桂枝干姜湯，明顯改善患者虛勞、不寐、頭痛、腹痛、眩暈癥狀。趙琦教授［11］亦認同膽熱脾寒觀點，認為柴胡桂枝干姜湯病機為少陽病兼水飲內結，寒熱錯雜之膽熱脾寒，臨床用于肝郁脾虛，濕熱瘀結型失眠患者。李小軍教授［12］緊抓“肝脾失調，神魂不寧”這一核心病機，運用從臟治神的理論應用柴胡桂枝干姜湯治療失眠。劉清泉教授［13］亦從臟腑論治入手，認為柴胡桂枝干姜湯臨床病機為肝熱脾寒，其肝熱為自我感覺癥狀，如急躁、失眠、易怒等，臨床沒有相應陽性體征，脾寒主要體征為畏寒、腹瀉、舌質淡暗、淡紫，苔白厚水滑等。臨床應用治療失眠，根據病證程度不同而調整柴胡桂枝干姜湯計量配比。亦有不少專家持有與上述大不相同的觀點，劉星等［14］對結合經典原文，對柴胡桂枝干姜湯有新的論述，其認為本方病機為少陽內郁，胸陽不足并津液虧損，陽虛為胸陽不足而非脾陽虛寒。孫明霞［15］運用加味柴胡桂枝干姜湯治療陽氣不振、郁熱擾神型失眠療效顯著，亦在臨床中印證了此觀點。另外，譚映輝等［16］則認為柴胡桂枝干姜湯病機為少陽病兼陰虛證，小便不利，渴而不嘔，但頭汗出，心煩”為陰液虛損兼氣逆上沖所致，并用于治療此類型失眠，療效顯著。

2 柴胡桂枝干姜湯治療失眠的現代臨床應用

李云虎等［17］根據85例柴胡桂枝干姜湯病例資料的舌象、脈相、癥狀以及病位證素分別進行頻數和聚證分析，認為脾胃與陽虛的關聯性及膽與熱的關聯性最強，寒熱錯雜、虛實相兼以陽氣虛為主是本方證的病機特點，膽熱脾寒是本方最常見的病機形式，常兼有痰濕、停飲。朱雪琦［18］將258例患者采用區組隨機化方法按照1：1比例分為中藥治療組121例，予以柴胡桂枝干姜湯聯合酸棗仁湯加減，對照組119例，予以安慰劑治療，研究結果顯示，中藥治療組在治療第8周和隨訪4周，PSQI總分下降值高于安慰劑對照組，其中睡眠時間、睡眠效率、睡眠障礙、日間功能在治療第8周評分及隨訪4周評分下降值均高于安慰劑對照組，治療8周和隨訪4周中藥治療組SF-36生理健康評分升高值高于安慰劑對照組，說明柴胡桂枝干姜湯合酸棗仁湯加減方治療原發性失眠有明顯效果。孟祥月［19］將72例失眠患者隨機分為柴胡桂枝干姜湯合當歸芍藥散為治療組，右佐匹克隆片作為對照組，每組36例，研究結果顯示，治療組痊愈5例顯效14例，有效9例，無效4例，總有效率為87.5%；對照組痊愈2例，顯效10例，有效12例，無效9例，總有效率為72.72%。治療組與對照組比較，差異有統計學意義（Plt;0.05）。其中睡眠質量、中醫證候療效積分、中醫每項證候積分降低數值降低均優于對照組，說明柴胡桂枝干姜湯聯合當歸芍藥散治療肝郁脾虛型失眠療效顯著。譚瑜［20］按照隨機數字表法將柴胡桂枝干姜湯分為2組，每組38例，研究組予以柴胡桂枝干姜湯，每日1劑，聯合背腧指針法，1次/d，對照組采用阿普唑侖片0.4 mg晚，每晚1次；研究結果顯示，研究組痊愈20例，顯效10例，有效5例，無效3例，總有效率為92.11%。對照組痊愈12例、顯效13例、有效4例、無效9例，總有效率為76.32%，治療組療效顯著優于對照組，睡眠質量評分優于對照組，說明柴胡桂枝干姜湯聯合背俞指針療法治療肝郁脾虛型失眠，療效顯著。柴胡桂枝干姜湯單方或者聯合其他方劑、針灸等治療失眠均取得顯著效果。

3 柴胡桂枝干姜湯治療失眠的現代藥理研究

3.1 柴胡桂枝干姜湯復方對失眠的藥理作用

失眠發病機制并不清晰，目前，學術界認可度較高的為過度覺醒假說和3P假說，過度覺醒假說認為失眠患者的睡眠覺醒神經網絡紊亂，參與睡眠覺醒節律調控的神經遞質如5-羥色胺、去甲腎上腺素、組胺、下丘腦分泌素、乙酰膽堿等出現傳遞障礙，均可導致患者出現失眠癥狀。3P假說是基于認知理論對人的失眠進行相對合理的解釋，認為失眠發生和持續存在的模型是認知療法的基礎，導致失眠的主要誘發因素為易感因素、誘發因素和持續因素［21］。柴胡桂枝干姜湯組成為柴胡、桂枝、干姜、黃芩、栝樓根、牡蠣、甘草七味藥物組成，起主要作用的成分主要為槲皮素、碳酸鈣、柴胡皂苷a、過氧麥角甾醇、柴胡皂苷d、6-姜辣醇、山柰酚、漢黃芩素、7-甲氧基-2-甲基異黃酮、芒柄花素。山東中醫藥大學劉靜等［22］運用網絡藥理學的方法明確了柴胡皂苷a、柴胡皂苷d 171個活性成分是柴胡桂枝干姜湯治療失眠的藥效物質基礎，神經活性配體-受體相互作用等通路和CACNA1C等29個靶標構成了其發揮“疏肝健脾、調和陰陽”的功效作用網絡，為臨床運用柴胡桂枝干姜湯治療失眠提供了網絡藥理學證據。徐維濃等［23］的現代藥理研究表明，柴胡桂枝干姜湯具有鎮靜作用，能夠加速睡眠，縮短清醒至進入睡眠的時間；動物實驗研究表明，能夠減輕雄性小鼠的記憶障礙，增加雄性小鼠下丘腦內乙酰膽堿的含量，能夠影響腦內單胺類物質及其代謝，從而對神經類疾病有效。

3.2 柴胡桂枝干姜湯單味中藥對失眠的藥理作用" 本方中柴胡、桂枝、干姜、黃芩等單味藥物的主要成分亦能夠作用于中樞神經系統，調節神經細胞活性，具有不同程度的鎮靜作用，對神經系統起保護、治療作用。李艷鳳［24］通過動物實驗驗證，柴胡有治療虛勞失眠的作用，單一成分柴胡能夠通過提升腦內5-HT含量，降低GABA含量，進而改善睡眠。崔玉環［25］發現柴胡皂苷能夠使小鼠的自發性獲得癲癇明顯減少，催眠時間延長，從而出現良好的鎮靜效果。鄭芳昊等［26］通過設立桂枝給藥組、生理鹽水組和桂枝醛對照組，觀察不同劑量桂枝對大鼠一般行為、自主活動及探索活動的影響及對大鼠睡眠潛伏期和睡眠持續時間的影響，發現桂枝對大鼠中樞神經系統具有鎮靜和抗焦慮作用，隨著用藥劑量的增加，鎮靜作用增強。李艷玲等［27］通過灌胃給藥方式發現干姜具有一定的鎮靜作用，作用大小和干姜劑量有關，尤其當患者因陽虛或中虛煩躁出現失眠時，干姜鎮靜作用更為突出。章宸一瑜［28］認為黃芩入心經，能夠清熱安神，黃芩配伍不同藥物治療不寐證，其中研究發現，與不寐相關的癥狀按權重值降序排列依次為虛煩、煩熱、心煩、消瘦、憂愁、煩悶、善恐、咽干等。藥理研究發現，黃芩苷具有抗抑郁、保護神經元發育、減輕神經元炎癥等中樞神經系統作用，為臨床運用黃芩及與黃芩配伍的方劑治療神志病提供了依據。苑藝蕾［29］通過動物實驗對黃芩不同成分進行有效分組篩選，結果表明，黃芩能增加神經組織NO及一氧化氮合酶（NOS）的濃度，從而達到延長睡眠時間等鎮靜催眠作用，其中，黃芩苷類和黃芩苷元類鎮靜作用更為顯著。鄒天駿［30］研究海洋中中藥的鎮靜安神藥物配伍中發現，牡蠣應用頻次最高，且不少學者通過實驗亦發現牡蠣能夠作用于中樞神經系統，顯著控制大鼠皮層、控制對應的興奮性以及抑制性氨基酸，具有鎮靜作用［31-32］。其中，牡蠣甘草可作為補益心氣、失眠多夢的常用藥對［33-34］。

4 總結

本研究對柴胡桂枝干姜湯治療失眠的病機及臨床應用的文獻進行整理歸納，并通過網絡藥理學研究方法，分析柴胡桂枝干姜湯復方和單味中藥治療失眠的藥理機制，提供了本方治療失眠的藥效物質基礎，為進一步臨床研究奠定了基礎和方向。柴胡桂枝干姜湯病機雖然存在爭議，但其相關臟腑可大致統一為肝膽脾胃，藥物組成寒熱并用，起到疏肝、利膽、健脾、和胃、溫陽等作用，結合現代社會人們生活節奏快、飲食不節制，情志不暢、脾胃不和為最常見的病理因素，故而臨床遇到由肝膽脾胃不和導致的失眠，均可把柴胡桂枝干姜湯作為調理肝膽脾胃的基礎方之一，臨床根據疾病寒熱虛實程度而進行藥物劑量配比的調整，達到機體陰平陽秘、氣血平和的狀態，從而起到治療失眠的作用。失眠屬于身心疾病，納入臨床試驗者的心理因素及外界環境均會對失眠產生一定程度的影響，但是試驗過程中試驗者的心理因素及外界環境不容易控制及監測，筆者在文獻分析過程中發現，研究者往往將此因素忽略不計，導致試驗的嚴謹性不足，這樣對試驗結果的可信度產生影響。此外，柴胡桂枝干姜湯治療失眠的臨床試驗研究多為小樣本，缺乏多中心、大樣本的臨床研究作為支撐，在未來的研究方向中，建議加大樣本數量，進一步完善試驗設計，明確柴胡桂枝干姜湯治療失眠的病機，探索其治療不同類型失眠的藥理機制，為其治療失眠提供更加翔實可靠的數據基礎及藥效學基礎。

利益沖突聲明：無。

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