夜間低劑量右美托咪定對重癥監護室患者譫妄發病的影響

摘要 目的：確定夜間服用右美托咪定是否能預防危重患者的精神錯亂和改善睡眠。方法：選取2018年11月24日至2022年1月22日山東大學齊魯醫院ICU病房接受鎮靜劑治療的無妄想癥危重患者100例作為研究對象，隨機分為觀察組和對照組，每組50例。觀察組患者夜間（21：30—6：15）使用右美托咪定治療，對照組患者給予安慰劑治療。在研究進行期間，液體滴注中鎮靜劑減半；阿片類藥物沒有變化。在ICU入院期間，每隔12 h使用重癥監護譫妄篩查量表（ICDSC）對精神錯亂進行評估。每天早上用利茲睡眠評估問卷（LSEQ）評估睡眠狀況。結果：夜間使用低劑量右美托咪定（與安慰劑比較）的患者在ICU住院期間保持無譫妄狀態的比例更高（其中使用右美托咪定的50例患者中的40例保持無譫妄狀態，占比80%；使用安慰劑對照的50例患者中僅有27例患者無譫妄狀態，占比54%）（RR=0.44，95%CI為0.23～0.82，P=0.006）。34例接受右美托咪定滴注的患者和30例使用安慰劑的患者平均LSEQ評分相似（MD＝0.02，95%CI為0.42～1.92）。低血壓、心動過緩二者的發生率在2組之間沒有明顯差異。結論：重癥患者夜間使用小劑量右美托咪定可降低ICU住院期間譫妄的發生率，且患者的睡眠質量沒有受到影響。

關鍵詞 譫妄;睡眠;重癥監護;右美托咪定;隨機對照試驗

Abstract Objective：To determine whether nocturnal administration of dexmetomidine can prevent psychosis and improve sleep in critically ill adults.Methods：From November 24，2018 to January 22，2022，100 serious patients without delusions in ICU wards of Qilu Hospital of Shandong University who received sedative treatment were selected as research objects，and were randomly divided into an observation group and a control group，with 50 cases in each group.The observation group patients were treated with dexmedetomidine at night（21：30-6：15），while the control group patients were treated with placebo.During the study，tranquilizers were halved in liquid drips; opioids did not change.During the admission of ICU，the intensive care delirium screening scale（ICDSC） was used to evaluate mental disorder every 12 hours.Sleep status was assessed with the Leeds Sleep Assessment questionnaire（LSEQ） every morning.Results：Patients who received low-dose dexmedetomidine at night（compared with placebo） were more likely to remain in a delirium-free state during ICU hospitalization（40 of the 50 patients treated with dexmetomidine，80%; only 27 of the 50 patients treated with placebo，54%）（RR=0.44，95%CI 0.23 to 0.82 paired 0.006）.The average LSEQ score of 34 patients who received dexmedetomidine was similar to that of 30 patients who received placebo（MD＝0.02;95%CI 0.42 to 1.92）.There was no significant difference in the incidence of hypotension and bradycardia between the two groups.Conclusion：Nocturnal administration of low-dose dexmedetomidine in critically ill patients can reduce the incidence of delirium during hospitalization in ICU.In addition，the sleep quality of the patients was not affected.

Keywords Delirium;Sleep;Intensive care;Dexmetomidine;Randomized controlled trial

中圖分類號：R322.81；R338.63文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.2095-7130.2023.04.001

危重癥患者譫妄狀態的出現將預示著患者住院時間可能更長、花費更高以及死亡率升高。［1］目前，還沒有證據表明，對未出現譫妄的重癥患者使用藥物預防干預可減少譫妄的發生率［2］。重癥監護室（ICU）譫妄發生的病因尚不明確，并且大多數臨床研究可能會被鎮靜深度所干擾［3］。然而，鎮靜藥物的選擇也可能會影響到譫妄的發生。既往隨機對照試驗比較了右美托咪定、咪達唑侖和異丙酚的鎮靜作用，發現右美托咪定在ICU住院期間或停止鎮靜后48 h與較低的譫妄發生率相關［4-5］。對于病情嚴重的ICU患者，右美托咪定是否能夠預防譫妄發生仍不清楚。

患者在ICU中經常發生睡眠中斷，其影響因素包括ICU環境、疼痛、疾病嚴重程度、心理社會壓力、藥物治療和機械通氣模式［6］。低劑量的夜間右美托咪定滴注在非機械通氣的老年患者中可以改善睡眠質量和效率［7］。鑒于右美托咪定可能不會增加譫妄發生的風險，也不會對睡眠結構產生負面影響，甚至可能對二者都有益處，由此推測普通內科或外科危重患者在ICU住院期間夜間使用右美托咪定能夠預防譫妄發生并改善睡眠，對此本研究采取隨機對照試驗進行分析，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年11月24日至2022年1月22日山東大學齊魯醫院ICU病房接受鎮靜劑治療的無妄想癥危重患者100例作為研究對象，隨機分為觀察組和對照組，每組50例。觀察組患者夜間使用右美托咪定治療，對照組患者給予安慰劑治療。2組患者在ICU期間發展為譫妄的概率為52.5%（25例），這些患者接受了間歇或連續的鎮靜劑，預計需要48 h或更長時間的ICU護理。一般資料經統計學分析，差異無統計學意義（Pgt;0.05），具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會批準。見表1。

1.2 納入標準 排除標準外的ICU患者。

1.3 排除標準 1）處于譫妄狀態（ICDSC≥4）者；2）與嚴重癡呆相一致的不可逆性腦病病史者；3）有嚴重的神經系統疾病以及其他器官疾病者；4）在沒有起搏器的情況下，心率≤50或二度或三度房室傳導阻滯者；5）急性乙醇戒斷需要服用苯二氮艸卓類藥物者；6）目前使用右美托咪定或可樂定治療；7）預計生存時間不足24 h者；8）妊娠期者。

1.4 隨機化處理 2組患者給予5%葡萄糖水（D5W），比例為1∶1。研究藥物組分配序列由本院藥劑師通過使用計算機算法生成。所有進行臨床研究的藥物均由本院藥劑師準備，以確保ICU護士收到外觀相同的50 mL輸液袋，其中包含50 mL D5W，50 mL D5W（含有右美托咪定4 μg/mL）。在整個研究過程中，受試者、臨床醫生和所有研究人員都被施盲。

1.5 治療方案 晚上9：30開始將所有正在使用的鎮靜劑減半，右美托咪定以0.2 μg/kg/h（對照組安慰劑的使用與之相同）通過智能輸液泵開始泵入。右美托咪定泵入在早晨6：00減半，并在早晨6：15停止。ICU護士隨后根據需要調整非研究用鎮靜劑。研究藥物與安慰劑每晚使用1次，直到患者從ICU出院或出現需要停止研究藥物的不良反應。在研究期間，夜間時段（晚上9：30至早上6：30）所有接受呼吸機的受試者都被置于AC、PAV或壓力控制（PC）模式，以最大限度地減少機械通氣對睡眠的干擾。

1.6 觀察指標 本研究主要觀察患者在危重疾病住院期間（即入住ICU）沒有出現譫妄的比例，每天用LSEQ評估睡眠質量。ICU護士每天上午9：00向每個受試者發放LSEQ問卷，如果RASS≥-1，則患者未出現譫妄。如果RASS從未≥-1，則患者未完成LSEQ問卷。在隨機化分組時，研究者統計了用于計算PRE-DELIRIC評分的數據。隨機分組后的其他次要療效結果包括：出現昏迷（RASS≤-4）患者的比例；隨機分組后在ICU中未出現昏迷的天數；每個RASS評分的夜間時間比例；每晚進行的RASS評估次數、夜間最大疼痛水平；抗精神病藥物、皮質類固醇和口服止痛藥的使用；機械通氣天數；入住ICU和總住院時間；以及在ICU和住院期間的死亡率。受試者至少每30 min監測1次低血壓［SBP≤90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）］和心動過緩跡象（HR≤50次/分）。如患者持續低血壓和（或）心動過緩，應將右美托咪定停用，直到其恢復正常。

研究中所有沒有昏迷（RASS=-4或-5）的ICU患者在每12 h輪班期間由床邊護士至少進行1次ICDSC來評估譫妄，ICDSC評分≥4的患者被視為譫妄；ICDSC評分1～3分不符合臨床譫妄的判定，被標記為亞綜合妄想癥；ICDSC評分為0的患者被認為認知正常。所有護理ICDSC評分均進行二次驗證，保證數據真實性。至少每4 h 1次對患者進行NRS疼痛評分并進行治療。當RASS≤-2時，采用行為疼痛評分表來評估疼痛。每天至少每4 h進行1次RASS評分。

1.7 統計學方法 在所有分析完成之前，負責統計的研究者對分組分配不可見。采用SAS 9.4統計軟件對研究數據進行統計分析，均數±標準差（±s）或中位數（Median）和四分位數范圍（IQR）表示；計數資料用率（%）表示。計量的組間差異分析采用正態分布t檢驗或非參數Mann-Whitney U檢驗，對二分類變量采用卡方檢驗或Fisher′s精確檢驗。對于主要結果，使用COX回歸分析來模擬2組之間首次譫妄發生的時間，然后比較2組患者在ICU住院期間保持無譫妄發生的比例（即相對風險），以Plt;0.05為差異有統計學意義。

2 結果

與對照組比較，夜間使用右美托咪定的患者在ICU期間沒有出現譫妄的比例更高（P=0.006）。見圖1。在ICU入院期間，與對照組比較，觀察組中沒有出現譫妄的患者明顯多于對照組（相對風險=0.44，95%CI為0.23～0.82）。觀察組在ICU住院期間無譫妄的時間要多于對照組（Plt;0.001）。2組第1次譫妄發作的平均持續時間（天）相似（P=0.73）。見表2。2組前10個研究日的每日譫妄患病率如圖2所示。

觀察組患者昏迷的總研究天數比例較低（P=0.009）；2組在RASS=-2或-3時的總研究天數相似。見表3。觀察組在ICU中度過的中位（IQR）天數比對照組多（Plt;0.02）。觀察組在RASS評分為-1時的夜間研究總時數比例更大（Plt;0.000 1）。圖3。總體來看，觀察組患者的夜間RASS評估明顯較少（與對照組比較，P=0.002）。夜間各組之間的疼痛水平相似（P=0.12）。在疼痛患者中，右美托咪定治療的患者發生劇烈疼痛的可能性較小（P=0.04）。

觀察組（8.0±3.1）和對照組（9.1±2.9）的最大研究藥物輸注率（mL/h）相當（P=0.20）。見表4。在右美托咪定治療的患者中，平均最大輸注率為（0.51±0.22）mcg/（kg·hr）。盡管2組接受過異丙酚或咪唑安定輸注的患者比例及其使用時間相似，

但觀察組的異丙酚平均劑量（mcg/kg/min）較低（Plt;0.001）。接受芬太尼輸注的右美托咪定患者較少（76%對94%，P=0.02）；2組之間的持續時間或使用時間以及平均輸注率均無差異。觀察組大劑量皮質類固醇的使用率更高（44%對16%，P=0.002）；抗精神病藥和口服鎮痛藥的使用情況相似。

2組患者的機械通氣時間、ICU住院時間和住院時間以及ICU和住院死亡率相似。見表4。每組中有相似數量的患者出現心動過緩、低血壓，或每組同時出現心動過慢和低血壓。見表5。

3 討論

在本研究中，我們通過采用隨機對照試驗，在夜間對于研究組進行仔細藥物滴注干預，并評估了2組患者在基本資料中有譫妄風險的患者。得出初步結果為，小劑量的右美托咪定泵入使得在ICU住院期間無譫妄發生的患者比例升高，排除了在研究期間其他鎮靜水平的影響，并且小劑量的右美托咪定是安全的。然而右美托咪定可能影響睡眠質量的方式，以及睡眠質量和譫妄發生率之間的關系仍不清楚。

危重癥、譫妄、腦灌注、藥物和睡眠之間的相互作用是復雜的，我們對于危重癥患者睡眠與譫妄關系的理解仍處于初級階段［8-9］。多導睡眠圖（PSG）包括腦電圖、眼電圖、肌電圖、心電圖、脈搏血氧飽和度、呼吸力、鼻氣流和聲音的測量，被認為是評估ICU和非ICU環境中睡眠質量的金標準［10-11］。雖然，在本研究中患者主要通過機械輔助通氣很可能存在高度紊亂的睡眠模式，但目前還未發現一種非PSG睡眠評估方法來確定“正常”或與更好的預后相關的無創、可靠、舒適的睡眠模式［12］。既往ICU干預研究主要是評估非藥物干預對病情較輕和清醒患者的影響，同時證明患者發生譫妄數量減少，但同樣未能證明對睡眠有所改善［13-14］。本研究中觀察組ICU住院期間需要芬太尼輸注的患者比例較低，這可能與右美托咪定相關的鎮痛作用有關。阿片類藥物的使用也可能會影響到譫妄的發生和睡眠質量［15-16］。研究結果顯示，右美托咪定似乎更容易達到最佳鎮靜效果。正如本研究中所評估的那樣，每天僅8 h以低劑量右美托咪定給藥，其收獲的效果低于在白天和夜間都給藥的情況。

本研究存在一定的局限性，篩選標準較為嚴格導致患者納入數量較少，這可能會影響整體研究的精確性。此外，研究時間較長，在完成這項研究的3年中，可能影響譫妄發生率的臨床因素已經發生了變化。ICU出院后的患者并未進行譫妄評估，這導致在ICU住院時間較短的患者在出院后發生譫妄未能納入統計。然而，在本研究中經統計發現，2組的ICU住院時間相似且相對較長（觀察組的中位數為9 d，對照組為10 d）。雖然ICU護士對研究分配并不知情，但他們可以通過對夜間心率監測從而推測心率較低的患者可能正在接受右美托咪定治療。此外，ICU住院時間可能因客觀因素而改變。在本研究中沒有評估觀察組和對照組之間ICU出院后的結果是否不同（例如，出院后的處置）。在本研究中如果采用了其他評估睡眠質量的方法，如PSG，可能會觀察到睡眠相關結果的差異。床旁護士并沒有評估LSEQ患者的具體原因，因此不排除患者有阻塞性睡眠呼吸暫停或有阻塞性睡眠風險［17-18］。本研究在夜間對接近一半的患者采用了壓力支持模式機械通氣，這一操作可能會對觀察到的睡眠質量產生影響［19-20］。

綜上所述，ICU患者夜間使用低劑量右美托咪定有助于預防譫妄的發生，并可減少昏迷和阿片類藥物的使用。盡管本研究中2組睡眠質量沒有差異變化，但未來研究中結合PSG可能會更好地分析出ICU譫妄和睡眠質量之間的關系。

利益沖突聲明：無。

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