整合素在肝癌中的作用機制

摘要：原發性肝細胞性肝癌是全球最常見的惡性腫瘤，因其具有較高的惡性程度、轉移率、復發率和死亡率，對患者生存預后造成了嚴重影響。整合素參與眾多腫瘤的生長、侵襲、轉移和血管生成，逐漸成為研究肝癌的熱門靶點。探索整合素在肝癌發病機制中的作用，利用整合素探針進行靶向診斷和治療，可有效降低肝癌的死亡率。本文就整合素在肝癌中的作用機制進行綜述，以期為肝癌的研究及治療提供參考。

關鍵詞：肝癌；整合素；靶向診斷；靶向治療

中圖分類號：R282.71" " " " " " " " " " " " " " " " "文獻標識碼：A" " " " " " " " " " " " " " " "DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2023.15.040

文章編號：1006-1959（2023）15-0183-05

The Mechanism of Integrin in Liver Cancer

LIU Yu-xin1，LI Hua2，LIU Lei1，SHEN Ting-yun1，DAI Wei3

（1.The First Clinical Medical College of Guangdong Medical University，Zhanjiang 524000，Guangdong，China;

2.Department of Obstetrics and Gynecology，Maoming People's Hospital，Maoming 525000，Guangdong，China;

3.Department of Hepatobiliary Surgery，Affiliated Hospital of Guangdong Medical University，Zhanjiang 524000，Guangdong，China）

Abstract：Primary hepatocellular carcinoma is the most common malignant tumor in the world. Because of its high malignancy， metastasis rate， recurrence rate and mortality， it has a serious impact on the survival and prognosis of patients. Integrin is involved in the growth， invasion， metastasis and angiogenesis of many tumors， and has gradually become a hot target for the study of liver cancer. Exploring the role of integrins in the pathogenesis of liver cancer and using integrin probes for targeted diagnosis and treatment can effectively reduce the mortality of liver cancer. This article reviews the mechanism of integrin in liver cancer， in order to provide reference for the research and treatment of liver cancer.

Key words：Liver cancer;Integrin;Targeted diagnosis;Targeted therapy

原發性肝細胞癌（primary hepatocellular carcinoma）是我國常見的惡性腫瘤之一，是全球第五大常見癌癥和第四大癌癥相關死亡原因。雖然隨著治療方法的不斷完善，但是肝癌的死亡率仍居高不下。這歸因于肝癌的早期診斷不明顯，往往發現癥狀時多處于晚期，同時性肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的復發率和轉移率較高，在大多數在癥狀不明顯時已然轉移，從而失去了根治性手術的機會。因此，尋求新的HCC診斷的靶點和生物標志物對肝癌在篩查、早期診斷和預后至關重要。整合素（integrin）是一種促進細胞-細胞和細胞-細胞外基質（extracellular matrix，ECM）粘附，與細胞外基質配體、細胞表面配體和可溶性配體結合的細胞粘附受體超家族。這些整合素受體在不同的組織中表達不同，與配體結合后激活下游信號通路，從而調節細胞粘附、細胞周期的調節和細胞信號轉導等功能。同時，整合素參與了多種腫瘤的發生發展。目前，整合素抗體及抑制劑的研究已經成為熱點，有望成為新型靶向抗腫瘤的治療方法，為肝癌疾病的治療帶來新的希望。因此，本文圍繞整合素在肝癌中的作用機制進行綜述，以期為肝癌的研究及治療提供幫助。

1整合素的結構與功能

整合素是一種促進細胞-細胞和ECM粘附，與細胞外基質配體、細胞表面配體和可溶性配體結合的細胞粘附受體超家族。它由非共價結合的α和β亞基形成的異二聚體。根據目前研究，其中包括18個α和8個β亞單位，共組成24個異二聚體，即整合素受體[1，2]。根據整合素配體的類型可將整合素分為3種：結合層粘連蛋白類整合素、結合膠原蛋白類整合素以及結合精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸序列類整合素。整合素通過識別相應的配體，激活整合素信號通路，從而調節細胞生長、運動、增殖等生物學過程[3-5]。同時，整合素參與了多種腫瘤的發生發展。整合素通過激活信號通路影響腫瘤細胞功能的改變，如細胞形態學變化、粘附、遷移等，從而激活了腫瘤進展的級聯反應，例如上皮-間質轉化（epithelial-mesenchymal transition，ETM）、對鄰近正常組織的侵犯等[6]。因此，整合素成為研究腫瘤發生發展等分子靶點，同時也是腫瘤治療的靶點研究。目前研究表明[7，8]，多種整合素抑制劑已在臨床試驗之中。

2整合素參與肝癌的增殖、侵襲和遷移

腫瘤的侵襲是指惡性腫瘤從原發灶或轉移灶向周圍組織侵犯的過程。而轉移指的是腫瘤細胞通過侵入淋巴管、血管或體腔部位等途徑，傳播到遠處組織繼續生長，形成與原發腫瘤相同的病理類型。肝癌最常見的轉移方式是肝內轉移，通過門靜脈系統運行。惡性腫瘤的侵襲和轉移是一個動態連續的過程。其常伴有腫瘤ECM及其細胞表面受體表達的變化[9]。因此，肝癌的侵襲和轉移首先影響ECM的變化。整合素的主要作用之一是介導細胞黏附，可以與ECM中的配體，如纖維連接蛋白（fibronectin，FN）、玻連蛋白（Vitronectin，VN）、層粘連蛋白（laminin，LN）或膠原蛋白（collagen，COL）等結合，誘導細胞遷移和侵襲[3]。

郭亞妹等[10]研究發現，ITGA5在肝癌中高表達，并促進了肝癌細胞的增殖、侵襲遷移，與肝癌進展及肝癌患者預后密切相關。腦硫脂是細胞膜上的一種重要的糖脂分子，在人肝癌組織中呈高表達。其上游的lncRNA AY通過介導腦硫脂染色質修飾ITGA5轉錄作為驅動因子促進腫瘤轉移，是HCC患者預后不良的潛在標志物[11，12]。Chen J等[13]研究發現，人間充質干細胞（human mesenchymal stem cells，HMSCs）在異種移植和原位模型中對腫瘤增殖和轉移的影響，發現HMSCs可通過激活絲裂原激活蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號通路和整合素α5促進腫瘤生長，并通過EMT促進體內轉移，這說明整合素α5在肝癌的侵襲和轉移中與EMT密切相關。另外，整合素也可影響肝癌TACE術后殘余腫瘤的轉移。周建平等[14]將96例肝癌患者分為40例術前TACE組與56例一期手術組，用免疫組化方法檢測手術切除標本腫瘤組織血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、整合素α5表達及微血管密度（microvesseldensity，MVD）值，發現術前TACE促使殘存腫瘤組織VEGF及整合素α5的表達增高，其有可能促進腫瘤細胞轉移。除整合素α5外，與其他亞基結合也能影響肝癌的增殖、侵襲和轉移，并與不良預后相關，如整合素α5β1[15-17]、α5β5[18]、α2α5[19]，α5β3[20，21]和α5β5[22]。

整合素眾多的亞基（整合素β1[23-26]、整合素β3[27]、整合素α6[28]、整合素β4[29]、整合素β5[30，31]、整合素α2[32]、整合素α6β4[33-35]）相互作用與肝癌細胞的ECM特定結合，介導肝癌的增殖、遷移和侵襲過程，而部分整合素亞基作用卻相反，如整合素β7、整合素α9[28，36，37]。因此，整合素信號通路抑制劑的研究可能為肝癌治療提供一種有效的治療策略。

3整合素參與肝癌的血管生成

腫瘤血管生成是腫瘤細胞賴以生存的基礎，在腫瘤細胞的生長、侵襲和轉移中起著重要作用。腫瘤血管生成主要是由于腫瘤細胞釋放血管生成因子激活血管內皮細胞，促進腫瘤血管的形成，另外內皮細胞旁還分泌某些血管生長因子刺激腫瘤細胞的生長。許多整合素參與了腫瘤血管生成過程，包括整合素α1β1、α2β1、α4β1、α5β1、α9β1和α6β4、α5β3和α5β5[38]。其中，整合素α5β3在肝癌的血管生成和腫瘤發生中起重要作用。Metwaly HA等[39]發現合成抑制素SSTN92-119通過競爭CD-138下調整合素α5β3受體，降低血管生成生長因子VEGF和FGF-2的表達，從而抑制大鼠HCC血管生成和增殖，整合素α5β3是肝癌血管生成的重要因子。董小鋒等[40]還發現血管生成素-2（Ang-2）通過整合素α5β1對FAK的磷酸激活血管包繞的腫瘤細胞巢（VETC）陽性型肝細胞癌癌巢轉移。惡性實體腫瘤中新生血管的數量被認為是一種重要的獨立預后標志。近年來，人們逐漸認識到全新的抑制腫瘤細胞增殖和抗腫瘤血管生成聯合的治療策略，簡稱“A+策略”，這是有效地針對腫瘤的生物學行為的治療模式，而靶向整合素治療可能改善肝癌的預后。

4整合素參與肝癌的靶向診斷及治療

RGD肽是一類含有精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（Arg-Gly-Asp）的短肽，廣泛存在于ECM蛋白的序列中，可被整合素及其配體蛋白識別，被廣泛用于腫瘤靶向示蹤、靶向成像和腫瘤診斷，還可用于監測腫瘤進展和指導治療。

Α5β3整合素受體可以與暴露的三肽序列特異性結合，調控內皮細胞與ECM中的FN、VN、LN、以及COL的黏附，在腫瘤血管內皮細胞靶向中扮演重要的角色。通過構建半乳糖（Gal）與精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（RGD）共修飾聚酰胺-胺（PAMAM）納米粒（Gal/RGD-NPs），研究其對肝癌的靶向性。有研究發現HepG2細胞對Gal/RGD-NPs的攝取效率最高[41]，說明Gal與RGD共修飾能夠起到協同作用，促進納米粒被腫瘤細胞攝取。趙偉娜等[42]則利用化學偶聯方法制備新型熒光探針RGD-Luc，與肝癌細胞表面表達的整合素α5β3受體相結合，通過熒光顯象靶向增強肝癌細胞，提高了肝癌的早期診斷價值。已有研究表明[43]，在肝癌HepG2細胞的體外實驗中，環狀精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸多肽（cRGDFK）超順磁性氧化鐵納米分子探針的濃度在20 μg/ml，可通過MRI靶向顯示高表達α5β3整合素受體的人肝癌HepG2細胞，可通過肝癌的早期診斷。另外，袁海霞等[44]采用生物素親和素法制備雙靶向整合素α5β3及VEGFR2微泡造影劑，定量地分析了雙靶向整合素α5β3+VEGFR2微泡與單靶向及非靶向微泡相比，具有更好的尋靶能力，可以高度結合于肝癌細胞表面，可用于腫瘤生長及治療的早期監測中。同時，整合素α5β3也能為肝癌的精準靶向治療提供靶點。有研究表明[45]，整合素α5β3抗體結合的陽離子微泡（Cationicmicrobubbles，CMBs）能特異性靶向HCC HepG2細胞。在HepG2異種移植小鼠模型中，用CMBs α5β3治療顯著抑制腫瘤重量和體積。這說明CMBsα5β3是一種具有潛在抗腫瘤活性的基因遞送劑，能精準靶向肝癌細胞，有利于肝癌的精準靶向治療。

整合素α6在肝癌組織中高表達，同時也能精準靶向肝癌，有利于肝癌的早期診斷。整合素α6靶向肽RWY轉化為正電子發射斷層掃描（PET）示蹤劑18F RWY，可用于檢測肝癌組織。以18F-RWY為靶點的整合素α6的PET成像能夠顯示直徑約為0.2 cm的所有HCC[46]。Zhang Y等[47]發現構建的整合素α6-靶向RWY肽的MR造影劑RWY dL-（Gd-DOTA）4，對化學誘導的HCC小鼠的肝癌產生了良好的對比增強，并且為臨床可用的肝膽MR造影劑釓酸二鈉Gd-EOB-DTPA提供了互補增強MR信號。Lin YZ等[48]用Cy7標記整合素α6-靶向RWY肽形成光學探針（Cy7-RWY）。將皮下移植有過度表達整合素α6的HCC-LM3或原位HCC-H22細胞的小鼠靜脈注射Cy7 RWY，接著用HCC近紅外熒光（NIRF）和光聲（PA）成像，結果發現Cy7 RWY能明顯富集在含過表達整合素α6的肝癌組織中。這可能在未來的早期診斷和精確手術切除中具有廣泛的臨床應用。有研究發現[49]，在HBV相關性肝硬化中，整合素α5β6的表達隨著肝硬化嚴重程度的增加而增加，在乙肝相關性肝癌中也有弱表達，這說明整合素ɑ5β6可能成為乙肝相關性肝硬化和肝癌進展的標志物。Kim YR等[50]還發現了整合素α6在HBV驅動的HCC患者和表達HBV病毒的轉基因小鼠中普遍過度表達，這說明整合素α6與乙肝病毒相關性肝癌密切相關，同時促進了肝癌的早期遷移和侵襲。因此，探究相關整合素的抑制劑有可能會有效抑制慢性乙型病毒性肝炎進展為肝癌。

5整合素參與肝癌治療的耐藥機制

藥物治療，包括化療、靶向和免疫藥物，是晚期癌癥患者非常重要的治療手段之一。但隨著患者使用時間的推移，癌癥會對藥物產生耐藥。耐藥性是癌癥治療失敗的主要原因之一，這可能導致腫瘤復發、疾病進展，最終造成患者死亡。已有研究證明[51]，部分整合素參與了肝癌的耐藥機制。化療是HCC綜合治療的重要手段之一，但順鉑在治療晚期肝癌的效率僅為20%左右。然而，化療耐藥的一個重要原因是HCC細胞表達多中耐藥基因，從而降低腫瘤細胞對化療藥物誘導凋亡的敏感性。有研究發現整合素β1介導的信號轉導能夠抵抗順鉑誘導HCC細胞凋亡，從而促進HCC的發展。整合素β1不僅在HCC細胞中高表達，而且還通過FAK/Akt信號通路保護HCC細胞免受化療藥物5-氟尿嘧啶（5-FU）和順鉑（CDDP）誘導的增殖抑制和凋亡。靶向治療是近幾年新興的抗腫瘤治療方式，給大多數腫瘤患者帶來了更好的生存獲益。其中，倫伐替尼是一種多激酶抑制劑，是晚期肝細胞癌（HCC）的一線治療藥物，但在某些患者中也存在耐藥。Hou W等[52]研究發現，整合素亞基β8是倫伐替尼在HCC中耐藥的關鍵因素。沉默整合素亞基β8在體外和體內逆轉了倫伐替尼的耐藥性，這是素亞基β8通過HSP90介導的AKT穩定和增強AKT信號傳導來調節倫伐替尼耐藥性。研究整合素對腫瘤藥物治療的耐藥性是目前研究的熱點，闡明其作用機制，通過抑制整合素信號通路改善腫瘤的耐藥性能為患者帶來更好的生存預后。

6總結

目前，雖然HCC治療方法在不斷完善，但是肝癌的死亡率仍居高不下，這歸因于其惡性程度、轉移率、復發率以及死亡率高。因此，尋求新的HCC診斷靶點和生物標志物對肝癌在篩查、早期診斷、治療和預后至關重要。由于整合素在腫瘤黏附、增殖、侵襲和轉移各個過程中有重要作用，因此被視為是肝癌早期診斷和治療的新靶點。目前，整合素在肝癌的研究尚未透徹，只有發現整合素驅動肝癌發生發展和腫瘤藥物耐藥性的具體機制，才能進一步研究整合素相關特異性抗體，為肝癌的精準靶向治療提供新的選擇和方向，進而改善患者的生存預后。

參考文獻：

[1]Takada Y，Ye X，Simon S.The integrins[J].Genome Biol，2007，8（5）：215.

[2]Reddy AS，Golovkin MV.Current topics in microbiology and immunology. Nuclear pre-mRNA processing in plants. Preface[J].Curr Top Microbiol Immunol，2008，326：v-vii.

[3]Campbell ID，Humphries MJ.Integrin structure， activation， and interactions[J].Cold Spring Harb Perspect Biol，2011，3（3）：a004994.

[4]Kadry YA，Calderwood DA.Chapter 22： Structural and signaling functions of integrins[J].Biochim Biophys Acta Biomembr，2020，1862（5）：183206.

[5]Gahmberg CG，Gr？觟nholm M，Madhavan S，et al.Regulation of cell adhesion： a collaborative effort of integrins， their ligands， cytoplasmic actors， and phosphorylation[J].Q Rev Biophys，2019，52：e10.

[6]Eble JA，Haier J.Integrins in cancer treatment[J].Curr Cancer Drug Targets，2006，6（2）：89-105.

[7]Desgrosellier JS，Cheresh DA.Integrins in cancer： biological implications and therapeutic opportunities[J].Nat Rev Cancer 2010，10（1）：9-22.

[8]Sheldrake HM，Patterson LH.Strategies to inhibit tumor associated integrin receptors： rationale for dual and multi-antagonists[J].J Med Chem，2014，57（15）：6301-6315.

[9]Llovet JM，Kelley RK，Villanueva A，et al.Hepatocellular carcinoma[J].Nat Rev Dis Primers，2021，7（1）：6.

[10]郭亞妹，徐廣賢，閃明海，等.整合素α5的表達下調抑制肝癌Bel-7404細胞的增殖、侵襲及轉移[J].南方醫科大學學報，2020，40（6）：893-898.

[11]Kang CL Qi B，Cai QQ，et al.LncRNA AY promotes hepatocellular carcinoma metastasis by stimulating ITGAV transcription[J].Theranostics，2019，9（15）：4421-4436.

[12]戚冰，康春蘭，蔡倩倩，等.長非編碼RNAAY在腦硫脂促進人肝癌細胞整合素αV表達過程的作用研究[C]//中國生物化學與分子生物學會2016年全國學術會議論文集.2016：121.

[13]Chen J，Ji T，Wu D，et al.Human mesenchymal stem cells promote tumor growth via MAPK pathway and metastasis by epithelial mesenchymal transition and integrin α5 in hepatocellular carcinoma[J].Cell Death Dis，2019，10（6）：425.

[14]周建平，周偉平.大肝癌TACE后腫瘤組織VEGF、αv整合素表達及MVD變化[J].東南國防醫藥，2010，12（3）：206-208.

[15]Peng Z，Hao M，Tong H，et al.The interactions between integrin α5β1 of liver cancer cells and fibronectin of fibroblasts promote tumor growth and angiogenesis[J].Int J Biol Sci，2022，18（13）：5019-5037.

[16]Lu M，Wu J，Hao ZW，et al.Basolateral CD147 induces hepatocyte polarity loss by E-cadherin ubiquitination and degradation in hepatocellular carcinoma progress[J].Hepatology 2018，68（1）：317-332.

[17]Zhang YL，Li Q，Yang XM，et al.SPON2 Promotes M1-like Macrophage Recruitment and Inhibits Hepatocellular Carcinoma Metastasis by Distinct Integrin-Rho GTPase-Hippo Pathways[J].Cancer Res，2018，78（9）：2305-2317.

[18]Yan C，Yang Q，Gong Z.Activation of Hepatic Stellate Cells During Liver Carcinogenesis Requires Fibrinogen/Integrin αvβ5 in Zebrafish[J].Neoplasia，2018，20（5）：533-542.

[19]Yu H，Shen Y，Jin J，et al.Fluid shear stress regulates HepG2 cell migration though time-dependent integrin signaling cascade[J].Cell Adh Migr，2018，12（1）：56-68.

[20]Zhang C，Cao P，Yang A，et al.Downregulation of ZC3H14 driven by chromosome 14q31 deletion promotes hepatocellular carcinoma progression by activating integrin signaling[J].Carcinogenesis，2019，40（3）：474-486.

[21]Pan TJ， Li LX， Zhang JW，et al.Antimetastatic Effect of Fucoidan-Sargassum against Liver Cancer Cell Invadopodia Formation via Targeting Integrin αVβ3 and Mediating αVβ3/Src/E2F1 Signaling[J].J Cancer，2019，10（20）：4777-4792.

[22]Huang C，Li K，Huang R，et al.RNF185-AS1 promotes hepatocellular carcinoma progression through targeting miR-221-5p/integrin β5 axis[J].Life Sci，2021，267：118928.

[23]Zheng X，Wang P，Li L，et al.Cancer-Associated Fibroblasts Promote Vascular Invasion of Hepatocellular Carcinoma via Downregulating Decorin-integrin β1 Signaling[J].Front Cell Dev Biol，2021，9：678670.

[24]周彤彤，段繼燕，吳志賢，等.苯胺嘧啶衍生物X-9通過下調整合素β1表達抑制肝細胞癌遷移侵襲[J].中國生物化學與分子生物學報，2020，36（2）：165-173.

[25]Wang C，Jiang X，Huang B，et al.Inhibition of matrix stiffness relating integrin β1 signaling pathway inhibits tumor growth in vitro and in hepatocellular cancer xenografts[J].BMC Cancer，2021，21（1）：1276.

[26]Huang Y，Chu P，Bao G.Silencing of Long Non-coding RNA TTN-AS1 Inhibits Hepatocellular Carcinoma Progression by the MicroRNA-134/ITGB1 Axis[J].Dig Dis Sci，2021，66（11）：3916-3928.

[27]Sun F，Wang J，Sun Q，et al.Interleukin-8 promotes integrin β3 upregulation and cell invasion through PI3K/Akt pathway in hepatocellular carcinoma[J].J Exp Clin Cancer Res，2019，38（1）：449.

[28]Ding SM，Lu AL，Lu JF，et al.Macrovascular Endothelial Cells Enhance the Motility of Liver Cancer Cells by Up-regulation of MMP-3， Activation of Integrin/FAK Signaling Pathway and Induction of Non-classical Epithelial-mesenchymal Transition[J].J Cancer，2020，11（8）：2044-2059.

[29]Jiang K，Dong C，Yin Z，et al.Exosome-derived ENO1 regulates integrin α6β4 expression and promotes hepatocellular carcinoma growth and metastasis[J].Cell Death Dis，2020，11（11）：972.

[30]Lin Z，He R，Luo H，et al.Integrin-β5， a miR-185-targeted gene， promotes hepatocellular carcinoma tumorigenesis by regulating β-catenin stability[J].J Exp Clin Cancer Res，2018，37（1）：17.

[31]Huang C，Li K， Huang R，et al.RNF185-AS1 promotes hepatocellular carcinoma progression through targeting miR-221-5p/integrin β5 axis[J].Life Sci，2021，267：118928.

[32]Zhang L，Huang Y，Ling J，et al.Is Integrin Subunit Alpha 2 Expression a Prognostic Factor for Liver Carcinoma？ A Validation Experiment Based on Bioinformatics Analysis[J].Pathol Oncol Res，2019，25（4）：1545-1552.

[33]Zheng G，Bouamar H，Cserhati M，et al.Integrin alpha 6 is upregulated and drives hepatocellular carcinoma progression through integrin α6β4 complex[J].Int J Cancer，2022，151（6）：930-943.

[34]Yang X，Song D，Zhang J，et al.PRR34-AS1 sponges miR-498 to facilitate TOMM20 and ITGA6 mediated tumor progression in HCC[J].Exp Mol Pathol，2021，120：104620.

[35]Shi WK，Shang QL，Zhao YF.SPC25 promotes hepatocellular carcinoma metastasis via activating the FAK/PI3K/AKT signaling pathway through ITGB4[J].Oncol Rep，2022，47（5）：91.

[36]Zhang YL，Xing X，Cai LB，et al.Integrin α9 Suppresses Hepatocellular Carcinoma Metastasis by Rho GTPase Signaling[J].J Immunol Res，2018，2018：4602570.

[37]Ge JC，Wang YX，Chen ZB，et al.Integrin alpha 7 correlates with poor clinical outcomes， and it regulates cell proliferation， apoptosis and stemness via PTK2-PI3K-Akt signaling pathway in hepatocellular carcinoma[J].Cell Signal，2020，66：109465.

[38]Avraamides CJ，Garmy-Susini B，Varner JA.Integrins in angiogenesis and lymphangiogenesis[J].Nat Rev Cancer，2008，8（8）：604-617.

[39]Metwaly HA，El-Gayar AM，El-Shishtawy MM.Inhibition of the signaling pathway of syndecan-1 by synstatin： A promising anti-integrin inhibitor of angiogenesis and proliferation in HCC in rats[J].Arch Biochem Biophys，2018，652：50-58.

[40]董小鋒，鐘敬濤，劉天奇，等.血管生成素-2通過整合素α5β1調控血管包繞的腫瘤細胞巢陽性肝細胞癌的癌巢轉移[J].中華醫學雜志，2021，101（9）：654-660.

[41]劉碧英，王志東.半乳糖與精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸共修飾聚酰胺-胺樹狀大分子納米粒的制備及其對肝癌的靶向性研究[J].中國現代醫學雜志，2015，25（11）：8-11.

[42]趙偉娜，李紹東，徐凱.整合素靶向性RGD-Luc熒光探針體外顯像人肝癌細胞的實驗研究[J].中國校醫，2015，29（9）：720，封3.

[43]魏新華，陳婧，楊蕊夢，等.整合素靶向性超順磁性納米分子探針體外顯像人肝癌細胞的實驗研究[J]. 中華臨床醫師雜志（電子版），2015（5）：783-787.

[44]袁海霞，王瑩，關佩珊，等.雙靶向整合素αvβ3及VEGFR2微泡造影劑的制備及其對肝癌細胞尋靶能力的分析[J].中華普通外科雜志，2022，37（5）：378-380.

[45]Li J，Zhou P，Xu H，et al.Antitumor activity of integrin αVβ3 antibody conjugated-cationic microbubbles in liver cancer[J].Transl Cancer Res，2019，8（3）：899-908.

[46]Tang S，Yang X，Zhou C，et al.Sodium Pump Na+/K+ATPase Subunit α1-Targeted Positron Emission Tomography Imaging of Hepatocellular Carcinoma in Mouse Models[J].Mol Imaging Biol，2022，24（3）：384-393.

[47]Zhang Y，Zhao J，Cai J，et al.Integrin α6-Targeted Magnetic Resonance Imaging of Hepatocellular Carcinoma in Mice[J].Mol Imaging Biol，2020，22（4）：864-872.

[48]Lin YZ，Wu Y，Cao DH，et al.Integrin α6 Targeted Near Infrared Fluorescent Imaging and Photoacoustic Imaging of Hepatocellular Carcinoma in Mice[J].J Clin Transl Hepatol，2023，11（1）：110-117.

[49]He ZB，Niu WB，Peng C，et al.The relationship between integrin avα6 and HBV infection in patients with liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma：a preliminary report[J].Rev Esp Enferm Dig，2020，112（6）：462-466.

[50]Kim YR，Byun MR，Choi JW.Integrin α6 as an invasiveness marker for hepatitis B viral X-driven hepatocellular carcinoma[J].Cancer Biomark，2018，23（1）：135-144.

[51]李昱驥，張浩，周建平，等.β1整合素過表達抑制順鉑誘導肝癌細胞凋亡的實驗研究[J].中國醫科大學學報，2008，37（4）：452-454，458.

[52]Hou W，Bridgeman B，Malnassy G，et al.Integrin subunit beta 8 contributes to lenvatinib resistance in HCC[J].Hepatol Commun，2022，6（7）：1786-1802.

收稿日期：2022-12-22；修回日期：2023-01-16

編輯/王萌

作者簡介：劉玉鑫（1996.11-），男，廣東茂名人，碩士研究生，主要從事肝膽外科相關疾病的發生發展機制研究

通訊作者：戴維（1978.7-），男，重慶人，博士，主任醫師，主要從事肝膽外科相關疾病的發生發展機制研究