糖尿病足潰瘍與心血管事件關系的研究

摘要：糖尿病足潰瘍（DFU）是一種具有高發病率，并與死亡率密切相關的糖尿病嚴重并發癥。相關研究表明，DFU患者的主要、既往和新發心血管事件的發生率與死亡率遠高于無DFU的患者。DFU致糖尿病患者死亡的原因除了截肢與感染外，心血管事件也是其主要死亡原因。在DFU中，多個因素對心血管事件的影響存在復雜的相互作用。本文對近年來DFU與心血管事件及死亡率之間關系的研究進展進行綜述。

關鍵詞：糖尿病；糖尿病足潰瘍；全因死亡；心血管疾病；死亡率

中圖分類號：R587.2" " " " " " " " " " " " " " " " " "文獻標識碼：A" " " " " " " " " " " " " " " "DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2023.15.039

文章編號：1006-1959（2023）15-0180-04

Study on the Relationship Between Diabetic Foot Ulcer and Cardiovascular Events

HU Yue1，2，ZHANG Da3，CAO Yan-jie1，REN Qi-tao1，2，ZHU Wei-wei1，LAN Xiao-hua1，TIAN Jian-wei4，WU Meng-di1，2

（1.Department of Geriatric Medicine，Air Force Medical Center，Beijing 100142，China;2.Graduate School，China Medical University，Shenyang 110122，Liaoning，China;3.Department of Endocrinology，Air Force Medical Center，Beijing 100142，China;4.Department of Cardiology，Air Force Medical Center，Beijing 100142，China）

Abstract：Diabetic foot ulcer （DFU） is a serious complication of diabetes that has been widely reported with high morbidity and mortality. Relevant studies have shown that the incidence and mortality of major， previous and new cardiovascular events in patients with DFU are much higher than those in patients without DFU. In addition to amputation and infection， cardiovascular events are also the main cause of death in diabetic patients due to DFU. In DFU， there is a complex interaction of multiple factors affecting cardiovascular events. This article reviews recent research progress on the relationship between DFU and cardiovascular events and mortality.

Key words：Diabetes mellitus;Diabetic foot ulcer;All-cause death;Cardiovascular disease;Mortality

糖尿病（diabetes mellitus，DM）患者的全因和心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）死亡率約為非DM患者的2倍[1]。糖尿病足潰瘍（diabetic foot ulcer，DFU）是糖尿病的嚴重并發癥，它是足潰瘍（遠離踝部，包括踝部）、神經病變和不同程度的缺血和感染。DFU是糖尿病患者住院、截肢、主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）、甚至死亡的主要原因，并且嚴重影響糖尿病患者的生活質量及預后[2]。流行病學研究表明，DM患者發生DFU的風險為15%～25%[3]，多數患者在初次診斷后的4年內需要截肢[4]。與非DM患者相比，DM患者的大面積截肢需求高出約30～40倍，占外科非創傷性截肢的80%[5]。并且DFU與死亡率增加之間存在極大關聯：不論年齡、糖尿病類型及病程長短，DFU患者的死亡率均比無DFU的DM患者高出兩倍以上[6]。患有DFU的DM患者的5年生存率（43%）遠低于非糖尿病性足潰瘍患者（56%）和一般人群對照（68%）。其中，心血管事件是導致DFU患者死亡的主要原因之一，DFU患者較無DFU的DM患者心血管事件平均年齡要低5歲[7]。DFU的全球患病率為約為6.3%[8]。隨著DFU發病率的升高，治療成本也逐漸增長。Lu Q等[9]的一項研究分析了我國DFU治療成本，發現每位患者的總費用從2014年的15 535.58元增加到2020年的42 040.60元，平均為21 826.91元。DFU是一個復雜的問題，是多種致病因素相互作用的結果。一般來說，神經病變和缺血是起始因素，感染是結果。如今，DFU已被公認能夠預警高心血管事件發生率和死亡率。本文現對DFU與心血管事件關系的研究進行綜述，分析DFU和心血管事件上升的相關因素，旨在為此類疾病的防治提供參考。

1代謝紊亂

多數DFU的患者表現出一系列代謝綜合征（MetS）的特征：包括胰島素抵抗、中心性肥胖、血脂異常和高血壓。而代謝綜合征又與主要心血管事件風險增加相關[10]。肥胖和胰島素抵抗等因素的共同作用下引起新陳代謝和炎癥，將導致微血管改變和周圍神經損傷。氧化應激標志物的數量與DFU的嚴重程度顯著相關。在DFU患者中可以觀察到引起遠端周圍神經病變的代謝活動和血管改變：包括蛋白激酶C和多元醇代謝的激活、糖基化和糖氧化、低程度的炎癥以及活性氧（ROS）的過度形成。ROS與一氧化氮發生反應會阻礙血管舒張作用。由于血管過度收縮，產生了過氧亞硝酸鹽，進而激活引起神經損傷等一系列事件[11]。受損的血管擴張通過黃嘌呤氧化還原酶將嘌呤核苷酸分解為尿酸，在持續的缺氧狀態下，該酶轉化為氧化酶形式，并產生更多的ROS，從而持續導致血管松弛[12]。高血糖引起的內皮功能障礙不僅引起神經病變，而且還涉及糖尿病性白內障和心血管并發癥。有研究表明[13]，在DFU患者中補充維生素C與維生素E可逆轉氧化應激引起的紅細胞形態變化，改善貧血，增加潰瘍區血流量，并可能通過改善血糖控制而間接影響傷口愈合。在DFU患者病程進展過程中，絕大部分患者都表現出諸如上述代謝紊亂的現象。而代謝紊亂又與心血管事件密切相關。因此，DFU患者的高發心血管事件與其病程中出現的代謝紊亂有密不可分的關聯。

2血管與周圍神經病變

糖尿病血管與周圍神經病變與心血管疾病死亡率增加之間存在著密不可分的關系。周圍神經病變是一種與DFU患者死亡率增加相關的重要微血管并發癥，并且涉及內側動脈鈣化的發展[14]：鈣化的機制包括核因子κB配體（RANK-L）/骨蛋白原-蛋白（OPG）信號通路（介導冠狀動脈和周圍血管疾病中血管平滑肌細胞的鈣化）的受體激活劑[15，16]。同時，高級糖基化終產物（AGEs）在糖尿病患者動脈粥樣硬化鈣化的發展中也很重要。已有相關研究證實了異質AGEs的活性成分Nε-羧甲基賴氨酸（CML）的作用，可能在DFU患者的動脈粥樣硬化鈣化中起關鍵作用[17]，而其內側動脈的鈣化又將增加周圍神經病變的風險，從而形成惡性循環。然而，嚴格控制血糖并不能改變DFU的神經元損害。另有研究在2型糖尿病患者的神經病變（TIND）中觀察到與血糖控制有關的悖論效應，高血糖的快速控制可能導致神經病變的風險增加。盡管這種效應的機制尚不清楚，但部分研究認為，快速控制血糖會導致血液動力學的變化，隨后致動靜脈分流，最終導致小神經纖維缺氧[18]，在下肢中則可導致外周動脈疾病（PAD）的發生及進展。DFU和PAD相互作用增加了壞疽與截肢的風險，并增加了DFU患者的全因及心血管事件死亡率。

3炎癥標志物

在DFU中，多個變量與炎癥性代謝紊亂及其對心血管系統的影響之間存在復雜的相互作用。Rai V等[19]認為DFU中存在炎癥級聯反應——炎性免疫細胞浸潤增加，促炎細胞因子、改變的角質形成細胞-成纖維細胞功能和DFU中成纖維細胞的表型變化似乎對糖尿病足潰瘍的不愈合至關重要。DFU的特征是明顯的炎癥反應，慢性炎癥狀態導致體內促炎細胞因子和抗炎細胞因子之間的不平衡。低等級的免疫激活不僅是T2DM發展的重要危險因素，也是糖尿病的血管并發癥如大血管并發癥（心肌梗塞和中風）和微血管疾病（神經病和腎病）的重要危險因素。免疫系統的狀態可能與慢性傷口發展的幾個階段有關。Misra DP等[20]評估了T2DM患者外周血單核細胞中炎癥標志物的表達，例如高敏C反應蛋白（hsCRP）、脂聯素（ADPN）和核因子-κB（NF-κB），對29例已證實大血管疾病（MVD）的T2DM病例（A組）、28例無MVD的匹配病例（B組）和14例健康對照（C組）進行評估，結果顯示，盡管入組患者的基線指標相當，但A組的炎癥標志物水平明顯高于B組與C組。這些發現進一步表明T2DM患者處于持續促炎狀態，與隨后出現的DFU密切相關。目前關于DFU患者全身炎癥作用的相關研究仍然較少。隨著現代醫學的發展，對于DFU的治療方法不斷地更新改進，但是DFU患者的傷口愈合率仍然很低，并且這一現象在過去的幾十年中幾乎沒有改善。糖尿病中存在的慢性炎癥狀態導致傷口中促炎細胞因子和抗炎細胞因子之間的不平衡[21]，而巨噬細胞在這個過程中起到了關鍵作用。Smith A等[22]提出了一種3D人體皮膚等效（HSE）模型，該模型包含從DFU患者中血液中分離出的單核細胞和原代成纖維細胞，證明單核細胞在摻入HSE時分化為巨噬細胞并分泌細胞因子譜，從而表明DFU中看到的促炎M1表型。該項研究還表明，在這種皮膚病模型中，DFU患者的單核細胞可以直接分化為巨噬細胞，并且它們分泌的細胞因子譜模擬DFU中所見的促炎M1表型。因此，DFU患者的開放傷口與高血糖引起的白細胞功能受損之間存在著極大的關聯。

4心臟自主神經病變

心臟自主神經病變（cardiac autonomic neuropathy，CAN）作為糖尿病嚴重并發癥之一，發病率10%～90%不等，其差異歸因于所研究人群的差異以及未標準化的調查[23]，且同時存在與DFU導致固定且無反應的心率[24]。有證據表明，DFU患者CAN的發生幾率較非DFU的糖尿病患者明顯增加。另外，心血管自主神經病變與心肌功能障礙、無癥狀心肌缺血和心律不齊等密切相關，DFU患者體內存在的炎癥也加速了CAN的進展。與沒有CAN的糖尿病患者相比，在患有CAN的患者中TNF-α等炎癥標志物水平更高[25]。Farrow F等[26]的一項前瞻性觀察性研究中，調查了1個三級醫院中47例糖尿病、糖尿病周圍神經病變（DPN）和DFU患者隊列中CAN的患病率。CAN由5個異常Ewing測試結果（心臟自主反射測試）中的至少2個來進行定義。結果顯示DFU患者中患CAN概率約為43%，遠高于其他兩組。CAN與無癥狀心肌缺血和致命性心律失常導致的心血管死亡密切相關。患有DFU的患者更易患CAN，進而存在更大的發生心血管事件與死亡的風險。因此，DFU患者中存在CAN也預示高發心血管疾病和死亡率。

5總結

DFU是糖尿病患者最常見的住院原因。DFU的前3位死因分別是心血管事件、足部感染和腎功能衰竭。DFU與心血管事件和死亡率增加的風險之間有很強相關性，與高發心血管事件及死亡率發生密切相關，其機制可能與代謝紊亂、神經病變、慢性炎癥和心臟自主神經病變有關。因此，如何對DFU患者進行科學、有效的管理是一個需要長期探索的問題。

參考文獻：

[1]Li S，Wang J，Zhang B，et al.Diabetes Mellitus and Cause-Specific Mortality： A Population-Based Study[J].Diabetes Metab J，2019，43（3）：319-341.

[2]van Netten JJ，Bus SA，Apelqvist J，et al.Definitions and criteria for diabetic foot disease[J].Diabetes Metab Res Rev，2020，36 Suppl 1：e3268.

[3]Yazdanpanah L，Nasiri M，Adarvishi S.Literature review on the management of diabetic foot ulcer[J].World J Diabetes，2015，6（1）：37-53.

[4]Lechleitner M，Abrahamian H，Francesconi C，et al.Diabetic neuropathy and diabetic foot syndrome （Update 2019）[J].Wien Klin Wochenschr，2019，131（Suppl 1）：141-150.

[5]Van GH，Amouyal C，Bourron O，et al.Diabetic foot ulcer management in a multidisciplinary foot centre： one-year healing， amputation and mortality rate[J].J Wound Care，2021，30（Sup6）：S34-S41.

[6]Sen P，Demirdal T.Evaluation of mortality risk factors in diabetic foot infections[J].Int Wound J，2020，17（4）：880-889.

[7]Chammas NK，Hill RL，Edmonds ME.Increased Mortality in Diabetic Foot Ulcer Patients： The Significance of Ulcer Type[J].J Diabetes Res，2016，2016：2879809.

[8]Zhang P，Lu J，Jing Y，et al.Global epidemiology of diabetic foot ulceration： a systematic review and meta-analysis ？[J].Ann Med，2017，49（2）：106-116.

[9]Lu Q，Wang J，Wei X，et al.Cost of Diabetic Foot Ulcer Management in China： A 7-Year Single-Center Retrospective Review[J].Diabetes Metab Syndr Obes，2020，13：4249-4260.

[10]Sousa RA，Manuel GJ，Vicente C.Equality or disparity？ Cardiovascular risk factors and their correlation within the metabolic syndrome. The secret of gods[J].Diabetes Metab Syndr，2019，13（2）：1393-1398.

[11]Begun A，Morbach S，Rümenapf G，et al.Study of Disease Progression and Relevant Risk Factors in Diabetic Foot Patients Using a Multistate Continuous-Time Markov Chain Model[J].PLoS One，2016，11（1）：e0147533.

[12]Oo A，Lwin O，Kanneppady S，et al.Oxidative Stress Marker and Fibrinogen Level as Indicators of Severity of Diabetic Foot Ulcer[J].Journal of Health and Allied Sciences NU，2020，7（4）：31-36.

[13]Vasanthi B，Ainsy GTJ.Efficacy of Vitamin C and Vitamin E as an add on therapy in diabetic foot ulcer and red blood cell morphology as a biomarker of oxidative stress： a randomized， open label， comparative pilot study[J].Int J Basic Clin Pharmacol，2018，7（3）：548.

[14]Maltese G，Tan SV，Bruno E，et al.Peripheral neuropathy in diabetes： it's not always what it looks like[J].Diabet Med，2018，35（10）：1457-1459.

[15]Sun XJ，Liu NF.Diabetic mellitus， vascular calcification and hypoxia： A complex and neglected tripartite relationship[J].Cell Signal，2022，91：110219.

[16]Forde H，Davenport C，Harper E，et al.The role of OPG/RANKL in the pathogenesis of diabetic cardiovascular disease[J].Cardiovasc Endocrinol Metab，2018，7（2）：28-33.

[17]Jing L，Li L，Ren X，et al.Role of Sortilin and Matrix Vesicles in Nε-Carboxymethyl-Lysine-Induced Diabetic Atherosclerotic Calcification[J].Diabetes Metab Syndr Obes，2020，13：4141-4151.

[18]Khdour MR.Treatment of diabetic peripheral neuropathy： a review[J].J Pharm Pharmacol，2020，72（7）：863-872.

[19]Rai V，Moellmer R，Agrawal DK.The role of CXCL8 in chronic nonhealing diabetic foot ulcers and phenotypic changes in fibroblasts： a molecular perspective[J].Mol Biol Rep，2022，49（2）：1565-1572.

[20]Misra DP，Das S，Sahu PK.Prevalence of inflammatory markers （high-sensitivity C-reactive protein， nuclear factor-κB， and adiponectin） in Indian patients with type 2 diabetes mellitus with and without macrovascular complications[J].Metab Syndr Relat Disord，2012，10（3）：209-213.

[21]García-Ojalvo A，Berlanga Acosta J，Figueroa-Martínez A，et al.Systemic translation of locally infiltrated epidermal growth factor in diabetic lower extremity wounds[J].Int Wound J，2019，16（6）：1294-1303.

[22]Smith A，Watkins T，Theocharidis G，et al.A Novel Three-Dimensional Skin Disease Model to Assess Macrophage Function in Diabetes[J].Tissue Eng Part C Methods，2021，27（2）：49-58.

[23]Patel K，Horak H，Tiryaki E.Diabetic neuropathies[J].Muscle Nerve，2020，63（1）：22-30.

[24]Gibbons CH，Schmidt P，Biaggioni I，et al.The recommendations of a consensus panel for the screening， diagnosis， and treatment of neurogenic orthostatic hypotension and associated supine hypertension[J].J Neurol，2017，264（8）：1567-1582.

[25]Yun JS，Cha SA，Lim TS，et al.Cardiovascular Autonomic Dysfunction Predicts Diabetic Foot Ulcers in Patients with Type 2 Diabetes Without Diabetic Polyneuropathy[J].Medicine，2016，95（12）：e3128.

[26]Farrow F，Fountoulakis N，Cummins K，et al.Cardiac Autonomic Neuropathy is Associated with Improved Diabetic Foot Ulcer Healing： A Single Centre Prospective Cohort Study[J].Exp Clin Endocr Diab，2020，129（12）：895-898.

收稿日期：2022-08-26；修回日期：2022-10-25

編輯/肖婷婷

基金項目：1.軍隊重點分題（編號：BKJ20J004）；2.空軍特色醫學中心院級教學研究課題（編號：2021JX001）

作者簡介：胡玥（1997.11-），女，陜西渭南人，碩士研究生，住院醫師，主要從事心血管病學研究

通訊作者：曹艷杰（1969.5-），女，陜西西安人，博士，主任醫師，副教授，主要從事常見心血管疾病臨床診治及相關研究