HER2陽性乳腺癌中p95HER2表達與細胞增殖的相關性研究

吳旸, 張薇, 董麗平, 徐迪, 鄧飛, 唐金海

癌癥是威脅人類健康的一大重要因素,約20%的乳腺癌患者存在人類表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)過表達,此類患者更易發生腫瘤復發轉移,預后較差。鑒于其在乳腺癌、胃癌和胃-食管交界處癌、結直腸癌、膽道癌、非小細胞肺癌和膀胱癌等多種癌癥中擴增或過表達[1-2]。當前已經開發出多種靶向HER2的治療方法,并在乳腺癌和胃癌中顯示出療效[1,3]。其中,曲妥珠單抗(Trastuzumab)為全球批準的第一個針對HER2過表達乳腺癌的人源化單克隆抗體,它可與HER2的細胞外結構域相結合,從而抑制腫瘤細胞生長。由于HER2在一些重要器官如肝、肺和心臟中也有弱至中度表達,Trastuzumab可能會產生不良反應,因此限制了給藥劑量[4],從而使乳腺癌患者對HER2治療不敏感或逐漸發生耐藥。

HER2陽性乳腺癌患者Trastuzumab耐藥有多種形式,其中腫瘤細胞表面HER2蛋白結構形態的改變能夠導致HER2陽性腫瘤細胞對Trastuzumab抵抗。而人表皮生長因子受體-2突變蛋白(N-terminal truncated isoform of HER2,p95HER2)是HER2受體的縮短形態,缺少Trastuzumab結合位點但仍具有酶活性,可以作為接受Trastuzumab治療的HER2陽性轉移性乳腺癌患者不良預后標志(圖1A)[5-7]。p95HER2的表達與全長HER2表達正相關,大約40%的HER2陽性腫瘤表達p95HER2[4,8]。既往研究表明,p95HER2表達是一個獨立的預后因素,高水平的p95HER2與預后較差相關[8-11]。p95HER2在促進腫瘤進展和轉移方面比全長HER2更具侵襲性,并且被認為與Trastuzumab耐受密切相關[12-13]。與HER2不同,p95HER2在HER2陽性的正常組織中不表達,這使得p95HER2成為一個值得研究的HER2陽性腫瘤亞群的腫瘤特異性抗原[4,14]。p95HER2的表達提示曲妥珠單抗治療HER2陽性乳腺癌存在一定的腫瘤抗性的現象,已被廣泛接受。……