8 周運動干預(yù)對超重成人胰島素抵抗及炎癥因子的影響

王 盼，趙 華

（1.武漢生物工程學(xué)院體育學(xué)院，湖北 武漢 430415；2.華中師范大學(xué)體育學(xué)院，湖北 武漢 430079）

肥胖的產(chǎn)生與眾多因素有關(guān)， 除遺傳因素外， 與體力活動、飲食習(xí)慣、作息規(guī)律、營養(yǎng)環(huán)境等密切相關(guān)。 能量剩余學(xué)說是形成超重和肥胖的機制之一， 但該學(xué)說對肥胖形成原因的闡述只停留在表層，核心機制仍不清楚。 肥胖機體常伴隨著胰島素抵抗現(xiàn)象，胰島素抵抗是組織、器官對胰島素敏感性減小［1］；一旦機體出現(xiàn)胰島素抵抗，糖、脂代謝均會受到紊亂，導(dǎo)致超重或肥胖。 此外，早期研究報道肥胖機體也是一種全身性、低水平的慢性炎癥狀態(tài)；國內(nèi)外學(xué)者發(fā)現(xiàn)肥胖者體脂肪水平與循環(huán)血液中CRP 密切相關(guān)［2］，Hotamisligil 等首次指出肥胖是一種“全身慢性低度炎癥狀態(tài)”［3］，其可通過體內(nèi)IL-6、TNFα、CRP 等炎性標志物水平所反映， 這種低水平慢性炎癥狀態(tài)可能導(dǎo)致胰島素抵抗［4］。 目前，越來越多研究表明肥胖人群體內(nèi)炎癥水平高于非肥胖者，肥胖作為一種全身性“慢性低度炎癥狀態(tài)”得到眾多關(guān)注，但是超重人群是否存在慢性低度炎癥尚不清楚。 鑒于此，本研究以39 名超重成人為研究對象，觀察被試者在8 周運動干預(yù)后身體肥胖程度、HOMA-IR、 血清SFRP5、TLR4 的變化情況；分析超重者肥胖程度、胰島素抵抗、肥胖相關(guān)炎癥因子的變化規(guī)律， 為運動緩解超重者機體慢性炎癥狀態(tài)提供理論基礎(chǔ)， 最后為改善超重者健康問題提供合理的解決方案。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象

39 名成人作為被試對象。篩選標準如下：年齡18 歲以上；超重組的BMI 為24.0～27.9 kg/m2，正常體重組的BMI 為18.5～23.9 kg/m2，參考《中國成人超重和肥胖癥預(yù)防控制指南（試行）》2003 版分類標準；排除心血管疾病、內(nèi)分泌紊亂或其他運動禁忌癥。 所有被試者以自愿原則分為運動組與對照組，為保障被試者安全，實驗前被試者簽署知情同意書、并被告知訓(xùn)練安排和注意事項。 實驗后，39 名被試者的基本情況見表1。

表1 受試對象基本信息一覽表

1.2 研究方法

對照組的被試人員保持正常體力活動水平。 運動組進行8周、每周鍛煉3～4 次（隔天鍛煉1 次）、每次60～90 min。運動類型主要包括有氧運動、力量訓(xùn)練，其中有氧運動強度心率維持在120 次/min 以上，并保持至少30 min；力量訓(xùn)練采用杠鈴深蹲、杠鈴臥推以及劃船等練習(xí)，每個動作3～5 組，8～15 次/組。此外，所有被試者除了學(xué)校正常活動以外，不參加其他任何運動。 所有被試者自由飲食， 為規(guī)避飲食對實驗數(shù)據(jù)產(chǎn)生的影響，實驗期間所有被試者維持前2 周的飲食習(xí)慣并控制奶茶、酒精等高熱量食物攝入。

1.3 數(shù)據(jù)采集與血液化驗

實驗前后1 天對所有被試者進行數(shù)據(jù)測量， 人體體成分測試儀要求為：清晨空腹狀態(tài)下，嚴格按照測量標準測定所有被試者體重、BMI、體脂率等指標，并進行身體圍度測試。 為減小實驗誤差，上述指標測試前后均由同一人完成。 隨后，采集靜脈血5 ml，在室內(nèi)常溫放置15 min 左右，然后以3 000r/min的速度進行離心10 min， 最后將分離血清放到清潔無菌的塑料管內(nèi)， 進行密封和編號， 置于-80 ℃冰箱保存待測。 采用Elisa 試劑盒（購于上海撫生生物）測定血清分泌型卷曲相關(guān)蛋白5（SFRP5）、血清Toll 樣受體4（TLR4）、血清胰島素（FINS）的含量； 血清葡萄糖 （FBG） 使用生化分析儀 （東芝TBA-120FR） 測定。 并根據(jù)FBG 和FINS 計算HOMA-IR 水平：。血清化驗委托第3方檢驗機構(gòu)進行相關(guān)指標檢測。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

使用SPSS25.0 軟件進行統(tǒng)計分析，配對樣本T 檢驗分析組內(nèi)前后數(shù)據(jù)。 實驗前數(shù)據(jù)若符合正態(tài)分布，獨立樣本t 檢驗比較實驗后組間數(shù)據(jù)； 反之， 轉(zhuǎn)化自然對數(shù)或采用非參數(shù)檢驗。采用Pearson 相關(guān)分析超重、胰島素抵抗、炎癥指標之間的相關(guān)性；0≤|r|≤0.19 屬于極低相關(guān)，0.2≤|r|≤0.39 屬于低度相關(guān)，0.4≤|r|≤0.69 屬于中度相關(guān)，0.7≤|r|≤0.89 屬于高度相關(guān)，0.9≤|r|≤1.0 極高相關(guān)。

2 實驗結(jié)果

2.1 運動干預(yù)后身體成分的變化結(jié)果

實驗后，超重運動組的體重、BMI 顯著下降，下降幅度分別為4.05%、3.95%；超重對照組的體重、BMI 顯著增加，增加幅度分別為2.53%、2.51%。 正常運動組的體重、BMI 變化幅度并不明顯，p>0.05；正常對照組被試者的體重、BMI 的增加幅度明顯大于正常運動組。 超重運動組的體脂肪、體脂百分比顯著降低，降低幅度分別為8.64%、4.79%；正常運動組的體脂肪、體脂百分比降低幅度分別為2.52%、2.15%，p>0.05。 超重對照組、正常對照組的體脂肪、體脂百分比均增加，其中正常對照組的體脂肪變化具有統(tǒng)計學(xué)意義。 具體情況見表2。

表2 8 周干預(yù)后被試者各項指標變化一覽表

2.2 運動干預(yù)后身體圍度的變化結(jié)果

實驗后， 超重運動組的腰圍、 腰臀比顯著下降3.42%、2.96%； 正常運動組的腰圍、 腰臀比下降0.10%、0.44%，p>0.05。 超重對照組的腰圍、腰臀比小幅度上升，p>0.05；正常對照組的腰圍、腰臀比均顯著增加1.70%、1.79%。 超重運動組的臀圍顯著下降0.39%； 余下3 組被試者的臀圍非常小幅度上升，p>0.05。 具體情況見表3。

表3 8 周干預(yù)后被試者腰圍、臀圍、腰臀比的變化一覽表

2.3 運動干預(yù)后空腹血糖、胰島素的變化結(jié)果

實驗前，與正常體重被試者（n=14）相比，超重被試者（n=25） 的空腹血糖、 空腹胰島素以及HOMA-IR 均無顯著性差異；超重者的血清TLR4 水平略高于正常體重者（23.55±15.35 vs 22.86±16.28）， 超重者的血清SFRP5 水平低于正常體重者（88.27±60.2 vs 117.20±96.84）。

實驗后，超重運動組、正常運動組的空腹血糖下降，下降幅度為11.27%、8.46%；超重對照組、正常對照組的空腹血糖無顯著變化（p>0.05）。 所有組別的空腹胰島素均下降，下降幅度表現(xiàn)為正常運動組>超重運動組>正常對照組>超重對照組；其中超重運動組的空腹胰島素下降幅度是其對照組的7 倍，正常運動組的空腹胰島素下降幅度是其對照組的3.8 倍。超重運動組HOMA-IR 的下降幅度為26.54%，p>0.05。 正常運動組HOMA-IR 的下降幅度為29.54%，p>0.05。正常對照組、超重對照組HOMA-IR 的下降幅度明顯小于正常運動組、 超重運動組。 其中超重運動組HOMA-IR 的下降幅度是其對照組6.6倍，正常運動組的下降幅度是其對照組的9 倍；可見運動組的HOMA-IR 改善程度高于對照組。 具體數(shù)據(jù)見表4。

表4 本研究8 周干預(yù)后被試者空腹血糖、空腹胰島素的變化一覽表

2.4 運動干預(yù)后血清TLR4、SFRP5 的變化結(jié)果

實驗后，超重運動組的血清SFRP5 顯著上升，上升幅度為12.35%；正常運動組被試者的血清SFRP5 上升幅度為3.04%，p>0.05。 超重對照組、 正常對照組的血清SFRP5 均下降，p>0.05。超重運動組的血清TLR4 顯著下降，下降幅度為28.32%；正常運動組的血清TLR4 下降幅度為33.37%，p>0.05。 超重對照組的血清TLR4 無顯著性變化；正常對照組的血清TLR4 上升9.66%，p>0.05；超重運動組的血清TLR4 下降幅度明顯大于超重對照組。 提示運動顯著抑制超重者的血清TLR4 上升，顯著促進超重者血清SFRP5 的上升。 具體數(shù)據(jù)見表5。

表5 本研究8 周干預(yù)后被試者SFRP5、TLR4 的變化一覽表

2.5 血清TLR4、SFRP5 與HOMA-IR 相關(guān)性分析結(jié)果

在超重者的胰島素抵抗與血清SFRP5、TLR4 之間的相關(guān)性， 超重者血清TLR4 的變化與HOMA-IR 的變化存在低度、正相關(guān)關(guān)系，但無統(tǒng)計學(xué)意義（r=0.30，p>0.05）；超重者血清SFRP5 的變化與HOMA-IR 的變化之間存在極低度、 負相關(guān)關(guān)系，也無統(tǒng)計學(xué)意義（r=-0.1，p>0.05），見圖1。

圖1 HOMA-IR 變化與TLR4、SFRP5 變化的相關(guān)性分析

3 分析與討論

3.1 運動干預(yù)對身體成分的影響

8 周運動干預(yù)可有效改善超重者的身體成分。長期規(guī)律的運動鍛煉可有效降體重、減體脂。 另外，超重者的腰圍、臀圍以及腰臀比非常顯著降低，正常體重者的腰圍、腰臀比得到小幅度下降；提示運動干預(yù)可以降低超重者的腰腹部、臀部脂肪堆積，改善外觀肥胖度，達到塑形效果。

3.2 運動干預(yù)對空腹血糖、胰島素、HOMA-IR 的影響

血糖濃度是衡量胰島素敏感性的常用指標， 機體耐糖能力伴隨胰島素敏感性的改善而增強， 超重或肥胖者暴飲暴食會導(dǎo)致血糖水平紊亂，引起胰島素分泌異常改變。 本研究結(jié)果顯示，8 周運動干預(yù)可有效改善超重者的空腹血糖。 而胰島素作為調(diào)節(jié)血糖動態(tài)平衡的重要激素， 我們發(fā)現(xiàn)超重者在運動后空腹胰島素水平大幅度下降。 早期研究表明，運動緩解肥胖機體炎癥同時伴隨胰島素水平下降，提升胰島素敏感性，吳明方報道肥胖女性進行16 周有氧運動后，IL-6、TNF-α 促炎因子顯著下降，空腹胰島素水平也顯著降低［5］；劉敏等對肥胖青少年進行4 周有氧運動也得出相同結(jié)論［6］；最近研究也報道，肥胖中老年人健身登山4 周、5 天/周、1 h/天，其促炎因子CRP和空腹胰島素得到了明顯改善［7］；由此可見，規(guī)律的運動鍛煉可以改善肥胖人群的胰島素水平，增強胰島素的敏感性，而本次研究中的超重人群也受益于此。

通過空腹血糖、空腹胰島素水平進一步計算分析發(fā)現(xiàn)，超重者的HOMA-IR 在8 周運動干預(yù)后得到顯著改善； 規(guī)律的運動干預(yù)可以增強胰島素敏感性，減輕HOMA-IR 水平［8-9］，究其原因與骨骼肌糖原合成、胰島素信號傳導(dǎo)通路等有關(guān)：體內(nèi)約80%葡萄糖被骨骼肌攝取、代謝［10］，運動后骨骼肌糖原合成酶活性和葡萄糖轉(zhuǎn)運效率很高［11］，血糖濃度下降，骨骼肌HOMA-IR 狀態(tài)得到減輕［12］；同時，運動可以活化胰島素信號通路，激活P13K/PKB 通路來促進GLUT4 易位和GSK-3 的去磷酸化，以此促進葡萄糖攝入和糖原合成，改善胰島素抵抗。 在動物實驗中，Kump 等報道大鼠進行3 周運動干預(yù)， 發(fā)現(xiàn)大鼠骨骼肌PKB 磷酸化水平明顯高于對照組［13］；Bernard 等也發(fā)現(xiàn)大鼠經(jīng)過12 周運動干預(yù)后， 其骨骼肌中P13K 的活性顯著升高［14］。 在本次研究中，HOMA-IR 下降幅度各組間仍存在一定差異，超重運動組HOMA-IR 下降幅度大于超重對照組，正常運動組HOMA-IR 下降幅度大于正常對照組， 提示運動因素對HOMA-IR 具有改善作用。

3.3 運動干預(yù)對血清TLR4、血清SFRP5 的影響

8 周運動干預(yù)顯著改善超重者的血清TLR4、 血清SFRP5水平。 脂肪組織作為內(nèi)分泌器官，分泌各種脂肪因子，脂肪因子的異常失調(diào)導(dǎo)致肥胖疾病發(fā)生和發(fā)展。 SFRP5 作為一種抗炎脂肪因子，可調(diào)節(jié)肥胖患者的代謝功能障礙；早期肥胖機體伴隨SFRP5 表達下調(diào)的報道多見于動物基因敲除實驗，SFRP5 基因敲除小鼠在體重、 內(nèi)臟脂肪大量增加同時SFRP5顯著降低［15］；也見于SFRP5 基因缺陷小鼠的脂肪細胞體積變大［16］。 此外，Ouchi 等也報道肥胖人群脂肪組織中SFRP5mRNA 表達水平減少［15］，本研究也有類似結(jié)果，超重者的血清SFRP5 水平明顯低于正常體重者。 長期規(guī)律運動可以減輕肥胖個體慢性低度炎癥［17-18］，Schulte 等報道23 名肥胖患者進行12 周極低熱量飲食干預(yù)后， 體脂、 體脂肪顯著下降同時血清SFRP5 非常顯著增加［19］。 肥胖者進行45 天運動結(jié)合飲食干預(yù)后，體重、BMI、體脂率顯著下降同時血清SFRP5 也顯著下降［20］；同時，Tan 等研究報道長期運動（6 個月）干預(yù)后，肥胖者BMI 極顯著下降，血清SFRP5 非常顯著上升［21］；Mir 等也得到類似結(jié)果， 肥胖人群BMI 下降同時血清SFRP5 非常顯著上升［22］。 以上實證研究均顯示，運動可以顯著降低肥胖者SFRP5表達水平；在本研究中，當(dāng)被試對象下調(diào)到超重人群時，運動改善SFRP5 效果依然具有顯著性。本研究還發(fā)現(xiàn)，超重者與正常體重者在運動干預(yù)后血清SFRP5 變化幅度明顯不同， 超重者較運動前上升12.35%，正常體重者僅上升3.04%。這從側(cè)面反映， 不同體質(zhì)人群脂肪組織中SFRP5 表達對運動感知能力不同，相較于正常體重人群，超重或肥胖者脂肪組織SFRP5 對運動感知能力更加明顯，其對SFRP5 調(diào)控空間更大。而這一現(xiàn)象發(fā)生可能與超重者的體重、BMI、 體脂肪更大的幅度降低有關(guān)，有研究表明血清SFRP5 下降與體重增加有關(guān)，也與脂肪增加程度有很強關(guān)系［23］。

Toll 樣受體4 是一種促炎脂肪因子。 研究證實肥胖機體伴隨血清TLR4 高表達： 宋冰發(fā)現(xiàn)高脂飲食誘導(dǎo)的TLR4 基因敲除小鼠脂肪組織TLR4 水平顯著減少，伴隨游離脂肪酸下降［24］；Dasu 等報道肥胖人群較瘦弱人群脂肪組織中TLR4 表達水平顯著增加，并伴隨BMI 增加［25］；K?nner 等也報道肥胖者循環(huán)血脂含量與血清TLR4 表達密切相關(guān)，相比于正常體重者，肥胖和糖尿病患者腹部皮下白色脂肪中TLR4 表達更高［26］。 但是，本研究結(jié)果中超重者血清TLR4 水平與正常體重者無明顯差異（p>0.05），可能與超重者的體脂水平并未達到肥胖標準有關(guān)。 肥胖機體出現(xiàn)慢性炎癥狀態(tài)可能與其他促炎因子協(xié)同作用有關(guān)，姚嵐等報道肥胖患者TLR4mRNA、TLR4 表達增強，促炎因子TNF-α、IL-1β 表達水平顯著增加［27］；其他研究也得到類似結(jié)果［28-29］。 運動干預(yù)可以抑制TLR4 高表達，減輕肥胖者體內(nèi)炎癥水平。Lambert 等報道肥胖人群分別進行長期飲食干預(yù)和運動干預(yù)后， 飲食干預(yù)組體重顯著下降7.1%， 血清TLR4mRNA 表達水平無顯著變化，p<0.05；盡管運動干預(yù)組體重?zé)o顯著變化， 但是血清TLR4mRNA 表達水平顯著下降37%，其推測運動因素顯著誘導(dǎo)肥胖者血清TLR4mRNA 低表達，而非體重降低因素［30］。 Gleeson 等對其課題組的研究進行綜述發(fā)現(xiàn)［31］，積極運動可以明顯下調(diào)肥胖被試者TLR4 表達水平，即使未曾積極體育鍛煉的人，經(jīng)過長期鍛煉可以引發(fā)體內(nèi)TLR4 水平降低，達到積極鍛煉者體內(nèi)TLR4 水平；從長遠效果來看，積極體力活動可以改善體內(nèi)TLR4 水平，TLR4 水平下降有益，且不受年齡激素水平的影響。本研究結(jié)果顯示，8 周運動干預(yù)后超重者血清TLR4 水平顯著下降28.32%。目前，關(guān)于運動抑制TLR4 表達機制尚不清楚，只有少數(shù)研究報道了運動訓(xùn)練和體育鍛煉對TLR4 表達的影響，其中部分研究的被試對象集中在老年群體，且為同一課題組［31-33］；其他研究集中在急性、短期運動干預(yù)方式［34-36］，缺乏長期運動干預(yù)實驗。

3.4 血清TLR4、 血清SFRP5、HOMA-IR 之間相關(guān)性分析

關(guān)于血清SFRP5 與HOMA-IR， 超重者血清SFRP5 的改善與HOMA-IR 之間不存在顯著相關(guān)關(guān)系。 肥胖機體伴隨著胰島素抵抗現(xiàn)象，其血清TLR4、TNF-α、IL-6 等促炎因子高表達同時血清SFRP5 低表達；當(dāng)機體SFRP5 分泌減少時，Wnt5α能更多結(jié)合Frz 受體蛋白，激活下游信號因子JNK，活化后的JNK 通過引起胰島素受體底物1 絲氨酸磷酸化而阻斷胰島素信號通路，導(dǎo)致胰島素抵抗，該結(jié)果得到證據(jù)支持［17，37-38］。 Hotamisligil 等發(fā)現(xiàn)TNF-α 通過抑制胰島素受體底物1 絲氨酸磷酸化來阻斷胰島素作用，誘導(dǎo)胰島素抵抗［39］；Hu 等報道肥胖被試者血清SFRP5 水平顯著低于體重正常被試者， 炎癥因子IL-6 水平顯著高于正常體重者，血清SFRP5 與HOMA-IR之間存在負相關(guān)關(guān)系，與IL-6 之間呈負相關(guān)［40］；Tan 等也報道肥胖患者血清SFRP5 表達水平更低， 胰島素抵抗卻顯著高表達［21］；同時，糖耐量異常肥胖患者也出現(xiàn)類似結(jié)果［41］。 當(dāng)被試對象為超重人群時， 本研究觀察到不同結(jié)果： 超重者血清SFRP5 的改善與HOMA-IR 之間不存在相關(guān)關(guān)系，p>0.05，可能與超重人群未達到肥胖標準有關(guān)。

關(guān)于血清TLR4 與HOMA-IR。 早期研究報道胰島素抵抗的改善受抑于TLR4 高表達： 栗莉等通過體外研究發(fā)現(xiàn)TLR4高表達抑制骨骼肌細胞胰島素刺激下的葡萄糖轉(zhuǎn)運， 導(dǎo)致胰島素敏感性降低，而TLR4 低表達對骨骼肌細胞胰島素刺激下的葡萄糖轉(zhuǎn)運沒有影響，胰島素敏感性增強［42］。 本研究結(jié)果顯示，超重者血清TLR4 的改善與HOMA-IR 之間不存在相關(guān)關(guān)系（p>0.05）；可能是超重人群并不具有肥胖人群體內(nèi)極端的營養(yǎng)環(huán)境。鑒于當(dāng)前眾多實驗對象為高能量飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠或肥胖人群，這些肥胖機體伴隨著糖、脂等營養(yǎng)環(huán)境極端變化，引發(fā)胰島素抵抗，并協(xié)同相關(guān)炎癥因子的表達，導(dǎo)致炎癥失調(diào)。Reyna 等觀察非肥胖、 肥胖、2 型糖尿病被試者骨骼肌中TLR4基因表達和NF-κB 信號表達， 發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗患者骨骼肌TLR4 高表達， 認為骨骼肌長時間浸潤在游離脂肪酸 （棕櫚酸酯），其通過NF-κB 介導(dǎo)強烈刺激TLR4 高表達［43］。Radin 等發(fā)現(xiàn)骨骼肌TLR4 活性受抑顯著地降低了高脂灌注 （棕櫚酸酯）誘導(dǎo)胰島素抵抗的能力［44］。與此同時，TLR4 通路研究報道僅少量的脂多糖LPS 與TLR4 結(jié)合就可啟動先天免疫反應(yīng)［45］，釋放TNF-α、IL-6、CRP 炎癥因子，這些促炎因子協(xié)同作用導(dǎo)致肥胖機體出現(xiàn)低度炎癥；在肥胖動物模型中，高糖高脂喂養(yǎng)肥胖小鼠存在明顯胰島素抵抗，IL-6 顯著升高且與胰島素抵抗之間存在顯著相關(guān)性［46］。 Kern 等調(diào)查了38 名肥胖患者體內(nèi)炎癥變化，發(fā)現(xiàn)IL-6、TNF-α 水平高度表達，且與胰島素抵抗顯著相關(guān)［47］。 Bruun 等研究發(fā)現(xiàn)19 名肥胖男性經(jīng)過飲食干預(yù)后體脂肪顯著下降約30%， 促炎因子IL-6、TNF-α 顯著下降25%～30%，肥胖男性體重減輕與IL-6 的水平變化有關(guān)［48］。

4 結(jié)論

8 周運動干預(yù)可顯著降低超重者的肥胖度， 同時改善HOMA-IR 及肥胖相關(guān)炎癥因子的表達。

超重者肥胖相關(guān)炎癥因子的改善與HOMA-IR 不存在顯著的相關(guān)關(guān)系。