中醫推拿及其聯合療法治療膝骨性關節炎的網狀meta分析

盧旭昇, 王 程, 古來撒爾·艾克拜爾, 擺 雪, 沈明球, 劉俊昌,3

(1新疆醫科大學附屬中醫醫院; 2新疆維吾爾自治區中醫藥研究院; 3新疆醫科大學中醫學院, 烏魯木齊 830000)

膝骨性關節炎( Knee osteoarthritis,KOA) 是一種慢性關節退行性病變,據研究顯示我國中老年人有癥狀性KOA累積發生率為8.5%[1],發病率隨著年齡的增加而上升,嚴重時可導致殘疾,對患者的生活質量產生嚴重影響,對患者整個家庭和社會造成巨大的經濟負擔[2]。目前對于KOA的治療主要通過藥物和非藥物療法治療緩解疼痛和改善關節功能,嚴重者手術治療[3-4]。手術治療費用相對較高,部分患者有心理負擔;藥物治療一般給予口服鎮痛藥、軟骨組織保護藥,長期使用會引發不良反應和藥物依賴性[5],故許多KOA患者在西醫治療的同時也會尋求中醫治療。臨床大量證據表明,中醫藥在預防和治療KOA方面具有一定優勢[6],但不同治療方案療效有所不同,本研究采用網狀Meta分析方法,分析比較推拿及中醫特色療法聯合方案治療KOA的療效,探究各治療方案差異性,以期為臨床實踐提供循證醫學證據。

1 資料和方法

1.1 文獻檢索策略通過計算機檢索中國知網(CNKI)、萬方(Wanfang)、維普(VIP)中文數據庫及PubMed、The Cochrane Library外文數據庫,檢索時間為建庫至2022年08月,語言僅限于中文和英文。中文檢索詞“推拿or按摩”and“膝骨性關節炎”;英文檢索詞“Tuina or massage” and “knee osteoarthritis”。

1.2 文獻納入標準與排除標準納入標準:研究類型為包含中醫推拿的中醫聯合類療法治療膝骨性關節炎相關的臨床隨機對照試(Randomized clinical trial,RCT);文獻中有明確的KOA中西醫診斷標準,不受年齡、種族、性別、病程等限制;治療組采用包含推拿聯合其他療法的治療方案;對照組采用其他中西醫治療方案;結局指標為治療膝骨性關節炎有效率,且文獻有明確的有效性評價標準。排除標準:重復發表的文章;綜述、會議論文、經驗總結、病例報告、動物實驗等;非醫學期刊。

1.3 文獻篩選和資料提取使用EndNote 9.3軟件進行文獻管理,由2名研究者根據納入和排除標準篩選文獻,按預先設定好的數據提取表獨立提取數據資料,資料提取完成后進行交叉核對,對有異議的內容通過討論達成共識或交由第三位研究者判定。資料提取內容包括:標題、第一作者、發表年份、樣本量、性別組成、平均年齡、病程、診斷標準、干預措施、療程、療效評價標準、結局指標數據及偏倚風險評價的相關要素。

1.4 文獻質量評價標準由兩名研究者獨立分別按照Cochrane協作網提供的“偏倚風險評估工具”進行評價,見表1。

1.5 統計學處理運用Cochrane協作網提供的Revman5.3統計軟件對納入文獻進行偏倚風險評價;采用Stata 16.0進行網狀Meta分析,首先將三臂實驗拆分成所有可能組合的兩臂研究進行分析,對每一種治療方案進行兩兩配對的直接比較,繪制網絡圖,然后進行網狀meta分析。由于結局指標為二分類變量,運用比值比(Odd radio,OR)和95%置信區間(Confidence interval,CI)來評價不同治療方案療效,繪制一致性檢驗圖。通過制作比較-校正漏斗圖,評價文獻是否存在小樣本效應,最后運用Stata 16.0頻率學框架,迭代50 000次,繪制18種治療方案累積概率排序圖。

2 結果

2.1 文獻檢索和篩選結果檢索出各數據庫文獻2 603篇,Endnote 9.3軟件排重后獲得文獻1 352篇,經閱讀標題、摘要復篩獲得文獻1 085篇,再次通過閱讀全文篩查,最終納入文獻46篇,見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻基本特征共納入46篇RCT文獻,其中45篇中文文獻,1篇英文文獻[7],中文文獻中29篇科技核心,2篇北大核心[8-9],5篇雙核心文章,9篇非核心文章。2篇為三臂實驗[10-11],其余均為雙臂實驗,共涉及KOA患者4 571例,包含18種治療方案,為簡潔表述,將18種治療方案分別給予編碼,見表2。所有研究均有明確的KOA診斷標準,組間年齡、性別、療程等比較差異無統計學意義,見表3。

表2 18種治療方案代碼

表3 納入文獻的基本情況/例

2.3 納入文獻的方法質量學評價46篇文獻分組方式均提及“隨機”,28篇明確說明通過“隨機數字表”或“計算機隨機數字”法產生隨機序列分組,2篇提及使用隨機信封法和3篇文獻通過隨機抽簽法進行分組。根據Cochrane協作網提供的Revman5.3軟件對納入文獻進行偏倚風險評估結果見圖2、3。

圖2 納入文獻風險偏倚分析

圖3 納入文獻風險圖

2.4 網狀meta分析的結果

2.4.1 網絡證據圖 46項RCT研究均報告了總有效率,經網狀meta分析18種治療方案可形成153個兩兩比較,其中包含29個直接比較和124個間接比較。如圖4網絡證據圖所示,點與點間形成的實線、虛線共計29條,表明2種治療方案有直接比較證據,點與點間有124條無實線、虛線連接則表明無直接比較證據,實線相關的治療方案可形成閉合研究,線條越粗即表明兩兩比較的研究數目越多,節點越大,則表明此治療方案的研究樣本量越大。

圖4 治療膝骨性關節炎18種措施有效率網狀關系圖

2.4.2 一致性檢測 檢測結果顯示,14種治療方案形成了10個三邊形環(如:F-H-R)和3個4邊環(如:A-F-G-R)。以上述三邊形環為例,說明46個原始研究的比較措施中,既有推拿+溫針灸VS推拿+溫針灸+中藥外治,又有推拿+溫針灸VS推拿+西藥,以及推拿+西藥VS推拿+溫針灸+中藥外治,故形成三邊形環,四邊形環形成原理與此同理。對各閉合結論進行一致性進行檢測,結果顯示ROR接近1,且95%CI下線均為1,說明一致性較好,見圖5。

圖5 一致性檢驗結果圖

2.4.3 小樣本效應檢測 大部分分散點位于漏斗圖的中上部,較均勻分布于中線兩側,校正輔助線與中線夾角接近垂直,提示存在發表偏倚和存在小樣本事件,見圖6。

圖6 比較—校正漏斗圖

2.4.4 有效率的網狀meta分析結果 18種干預方案之間形成153個兩兩比較,其中48個差異有統計學意義。以A為公共參照對象結果顯示B、E、I、Q、R與A比較差異無統計學意義,其他治療措施均優于A;在聯合類治療方案中除方案H治療效果明顯優于O治療效果外,其他聯合方案治療效果與O相比差異均無統計學意義。在包含2種干預措施的治療方案C、D、E、F、I、L、M、N、O中,除方案N治療療效優于L、I方案,M療效優于I、F且差異有統計學意義,其余兩兩之間比較差異均無統計學意義;在包含3種及3種以上干預措施的聯合治療方案G、H、J、K、P、Q中,除方案Q治療效果劣于H治療方案,其余方案治療效果比較差異無統計學意義;18種干預方案治療優良率見表4。

表4 各種治療方案治療膝骨性關節炎有效性的網狀分析結果

2.4.5 累計概率排序圖 基于Stata頻率學框架,迭代50 000次,通過比較不同干預方案治療KOA的有效性,運用Stata繪制累積概率排序圖,結果顯示18種治療方案的療效排序為推拿+溫針灸+中藥外治>推拿+中藥外治+康復治療>推拿+普通針刺+中藥內服>推拿+針刀>推拿+普通針刺+西藥>推拿+中藥內服>推拿+溫針灸+中藥內服>推拿+艾灸>推拿+中藥外治>推拿+電針>推拿+溫針灸>推拿+康復治療>推拿+普通針刺>推拿+中藥外治+中藥內服+康復治療>推拿+西藥>溫針灸>推拿>西藥,見圖7。

注:大寫字母 A～R分別代表18種治療措施: A為西藥,B為推拿,C為推拿+電針,D為推拿+艾灸,E為推拿+康復治療,F為推拿+溫針灸,G為推拿+溫針灸+中藥內服,H為推拿+溫針灸+中藥外治,I為推拿+西藥,J為推拿+普通針刺+西藥,K為推拿+普通針刺+中藥內服,L為推拿+普通針刺,M為推拿+針刀,N為推拿+中藥內服,O為推拿+中藥外治,P為推拿+中藥外治+康復治療,Q為推拿+中藥外治+中藥內服+康復治療,R為溫針灸。

3 討論

KOA為一種嚴重慢性退行性疾病,屬中醫學“痹證”、“痿證”范疇。中醫骨傷科臨床診療指南中提出KOA總體治療原則是非藥物與藥物治療相結合,必要時手術治療[53]。中醫傳統非藥物治療作為一種輔助治療手段,能夠改善肢體運動功能、平衡功能和日常生活質量[54],如針灸、推拿可有效緩解膝關節疼痛引起的功能障礙[55-57],國際骨關節炎研究學會指南推薦將太極拳作為KOA的一線治療[58],《膝骨關節炎中醫診療指南 ( 2020 年版) 》中明確強推薦手法、針刺、艾灸、針刀、中藥外用、運動管理等措施辯證治療[4]。目前臨床KOA治療方案呈現多元化,現有臨床研究多為2種治療方案的單一比較,且多種治療方案間缺乏直接比較的證據。

本研究針對46個研究中18種治療方案進行網狀meta分析,研究結果顯示在各治療方案中單一治療方案之間、包含2種干預措施的治療方案之間以及包含3種以上的干預措施的治療方案之間療效相當。如以溫針灸、推拿、西藥為主的單一治療方案臨床療效差異無統計學意義;在包含西藥、針刀、普通針刺、電針、溫針灸、艾灸、中藥內服、中藥外治、康復治療的聯合治療方案中,僅推拿聯合針刀療效優于其聯合溫針灸或西藥,推拿聯合中藥內服療效優于其聯合普通針刺或西藥,其余推拿結合任意一項治療方案的療效比較差異均無統計學意義;且當推拿聯合上述2項以上的治療手段時,推拿+溫針灸+中藥外治優于推拿+中藥外治+中藥內治+康復治療,且差異具有統計學意義,其余各治療方案最終臨床療效比較差異均無統計學意義。

本研究在網狀meta分析結論的基礎上,結合累積概率排序結果發現:推拿+溫針灸與溫針灸、推拿之間療效差異具有統計學意義,與溫針灸、推拿、西藥單一治療方案相比,聯合類治療方案均具有更好的臨床療效優勢,結合既往研究本研究進一步證實了KOA聯合類治療方案的療效優于單一療法方案[59]。另外在包含2種及以上的治療方案中,推拿+中藥外治+溫針灸>推拿+中藥外治、推拿+溫針灸,推拿+普通針刺+西藥>推拿+普通針刺、推拿+西藥,推拿+中藥內服+普通針刺>推拿+中藥內服、推拿+普通針刺,推拿+中藥外治+康復治療>推拿+中藥外治,差異均有統計學意義,提示3種及3種以上干預措施的療效優于包含2種干預措施的治療方案。然而臨床治療方案選擇過程中并非干預措施疊加越多療效越好,本研究中推拿+中藥內服、推拿+中藥外治、推拿+康復治療及推拿+中藥外治+中藥內治+康復治療療效比較差異無統計學意義。

膝痹可因外感風寒濕邪,導致氣血阻塞、經絡失養、寒氣凝滯,進而造成關節疼痛、酸脹和麻木不適等。臨床使用推拿治療可以有效緩解疼痛、酸脹,溫針灸可明顯改善膝關節冷痛,采用獨活、伸筋草、海風藤等中藥外敷同樣能夠有效改善膝關節疼痛、腫脹的癥狀。本研究累積概率排序圖中推拿+溫針灸+中藥外治方案的曲線下面積位居第一,證實了此項治療組合的科學性。

本研究尚存在一些局限性:首先,不能證實所有評估的干預措施的有效性;其次,本研究納入的治療方案較多,由于中醫療法的多樣性,涵蓋了中藥不同類型和劑量,針灸推拿的作用部位、頻次和程度等指標可能會導致發表偏倚,對結果造成影響。

綜上所述,多種治療措施的綜合治療可以更好地改善KOA的癥狀,在臨床中醫師可優先考慮應用推拿+溫針灸+中藥外敷的治療方案,同時也可根據患者情況在眾多中醫聯合治療方案中進行選擇。