中藥外敷聯合放化療治療肺癌療效與安全性的系統評價

李國英, 鄭 茜, 陳 良, 劉 軍

(新疆醫科大學第七附屬醫院1藥學部, 2中醫科, 烏魯木齊 830063; 3新疆醫科大學附屬中醫醫院藥學部, 烏魯木齊 830000)

原發性支氣管肺癌簡稱肺癌(Lung cancer),是發生于支氣管上皮及肺泡等肺部的惡性腫瘤,是世界范圍內發病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一,嚴重威脅著人類的生命和健康[1]。多數患者診斷時已是晚期,化放療是治療中晚期肺癌的主要手段,但其毒副作用嚴重影響著患者的生活質量[2]。肺癌在中醫上屬“虛勞”范疇,內因臟腑經絡失調,陰陽氣血虧虛,外因六淫之邪乘虛犯肺,損傷正氣,治則當以補益為主,以扶正祛邪、祛瘀生新、清熱解毒[3]。目前中藥已廣泛用于肺癌的治療,具有提高治療效果、改善患者生活質量、延長患者壽命等作用。外治法是中醫治療惡性腫瘤的特色之一[4],作為輔助療法配合西醫治療,能夠減輕藥物對胃腸的損傷,減少毒副反應,提高患者生活質量,避免藥物口服后滅活導致的藥力減弱,本研究對中藥外敷聯合放化療治療肺癌進行meta分析,通過客觀評價為臨床合理用藥提供依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索計算機檢索中國期刊全文數據庫(CNKI)、萬方數據庫、維普數據庫(VIP)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、PubMed 、Embase等數據庫中關于中藥外敷聯合放化療治療肺癌的文獻。中文檢索詞:肺癌、中藥、貼敷、外用、放化療。英文檢索詞:lung cancer、traditional Chinese medicine、application、external、chemoradiotherapy。檢索時間均從建庫至2023年1月。同時手工查找雜志、書籍和網絡信息,進行回溯性檢索。

1.2 納入標準(1)研究類型:公開發表有關中藥外敷治療肺癌的隨機對照試驗(RCT)或半隨機對照試驗,限中文或英文文獻,無論是否采用分配隱藏或盲法。(2)研究對象:受試者符合《新編常見惡性腫瘤診治規范》[5]中所制定的相關診斷標準,受試者年齡、性別、病例來源、類型、病程不限。(3)干預措施:治療組采取中藥外敷聯合放化療治療;對照組僅采取放化療治療。(4)結局指標:參照WHO評價標準或實體瘤療效評價標準(RESIST)[6]評價臨床療效,包含:①總有效率:按照ORR= (CR+PR) /總例數×100%的方式計算;②生活質量:采用KPS評分,其中評分增加>10分為改善,減少>10分為降低,介于兩者之間為穩定;③止痛效果;④不良反應發生率;⑤體重改善療效;⑥中醫臨床癥狀療效;⑦免疫功能;⑧胸膜粘連發生率。

1.3 排除標準(1)設計不嚴謹的非隨機對照試驗、病案報道、綜述、會議論文、動物實驗等。(2)一稿多投或重復發表的文獻。(3) 治療組不是在對照組的基礎上采取中藥外敷治療,或對照的方案不是放化療治療。(4)無法獲取全文或完整數據、統計方法不恰當。

1.4 文獻篩選和質量評價由兩名研究者進行檢索,根據納入標準篩選文獻,如有分歧由第三方裁定,文獻采用Note Express軟件查重和篩選。質量評價采用Jadad量表評分,包括是否隨機、隨機方法、盲法的實施、退出或失訪等情況。總評分為5分,其中1～2分為低質量文獻,3～5分為高質量文獻。

1.5 資料提取對符合標準的數據進行提取,包括題名、第一作者、發表時間、研究對象、病例數、干預措施、有效率、療程、結局指標、不良反應等。

1.6 統計學處理采用Review Manager5.3軟件進行統計分析,計量資料采用加權均數差(WMD)表示,計數資料采用優勢比(OR)表示,二者均以95%可信區間(CI)表示,以P<0.05為差異有統計學意義。若檢驗結果I2≤50%,具有同質性,采用固定效應模型分析,反之則采用隨機效應模型。發表偏倚采取漏斗圖分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果初次檢索出文獻294篇,均為中文,其中CNKI數據庫檢出103篇,CBM數據庫檢出47篇,萬方數據庫檢出93篇,VIP數據庫檢出51篇,英文數據庫未檢出相關文獻。使用Noteexpress軟件排除重復的文獻,閱讀標題、摘要和全文,排除綜述等不符合條件的文獻281篇,按照納入標準,最終納入13篇文獻,所有文獻基線比較均無顯著性差異,見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入文獻特征研究共納入13篇文獻,共994例,其中治療組503例,對照組491例。12篇[8-19]研究描述了總有效率,8篇[8-11,13,15,18,19]描述了生活質量改善情況,3篇[7,9-10]描述了止痛效果,9篇[8,9,11-16,18]描述了不良反應發生情況,2篇[10,15]描述了中醫臨床癥狀,1篇[10]描述了體重改善情況,1篇[13]描述了免疫功能,1篇[18]描述了胸膜粘連發生率。13篇文獻均未提及分配方案隱藏、盲法及失訪等,跟據Jadads評分表,納入研究總體質量較差,見表1。

表1 納入文獻基本特征

2.3 文獻偏倚風險評估研究所納入的13篇文獻中,有12篇提到隨機分組,有1篇[9]未提及隨機分組。其中2篇文獻[13,18]明確指出采用隨機數字表法分組,其余10篇文獻只有隨機分組。所有文獻均未提及分配隱藏及對受試者、試驗員、結果評價的盲法。所有納入研究的結局指標數據均完整,無報告偏倚。在選擇性報告方面,所有研究均為低風險。所有研究不清楚其他潛在偏倚來源,均屬于低質量研究,偏倚風險評估,見圖2。

圖2 納入文獻偏倚風險圖

2.4 meta分析結果

2.4.1 臨床總有效率 12篇文獻[8-19]描述了中藥外敷聯合放化療治療肺癌的總有效率,納入889例,經異質性檢驗表明研究存在同質性(χ2=6.74,P=0.82,I2=0%)。采用固定效應模型分析表明與對照組相比,聯合用藥組的總有效率高于單用放化療組,差異有統計學意義,Z=6.83,P<0.000 01,[OR=2.81,95%CI(2.09,3.79)],見圖3。

圖3 臨床總有效率meta分析森林圖

2.4.2 生活質量評價 8篇文獻[8-11,13,15,18,19]描述了中藥外敷聯合放化療治療肺癌的生活質量,納入641例,經異質性檢驗表明研究存在同質性(χ2=4.22,P=0.75,I2=0%)。采用固定效應模型分析表明與對照組相比,中藥外敷聯合放化療比單純使用放化療治療能夠改善患者的生活質量,差異有統計學意義,Z=6.13,P<0.000 01, [OR=3.04,95%CI(2.13,4.33)]。見圖4。

圖4 生活質量meta分析森林圖

2.4.3 止痛效果 3篇文獻[7,9-10]比較了2種干預措施的止痛效果,納入225例,經異質性檢驗表明研究存在同質性(χ2=0.27,P=0.87,I2=0%)。采用固定效應模型分析表明與對照組相比,聯合用藥組的止痛效果比單用放化療效果好,差異有統計學意義,Z=2.47,P<0.05,[OR=2.49,95%CI(1.21,5.14)],見圖5。

圖5 止痛效果meta分析森林圖

2.4.4 不良反應 9篇文獻[8,9,11-16,18]描述了2種干預措施的不良反應,共納入575例,經異質性檢驗表明研究存在異質性(χ2=16.43,P=0.04,I2=51%)。采用隨機效應模型分析表明與對照組相比,治療組的不良反應發生率低于對照組,差異有統計學意義,Z=5.13,P<0.000 01, [OR=0.16,95%CI(0.08,0.33)],見圖6。

圖6 不良反應meta分析森林圖

2.5 發表偏倚分析對中藥外敷聯合放化療治療肺癌的總有效率進行Egger′s檢驗,見圖7。由圖7可見,散點主要分布在兩側,呈大致對稱散點圖,根據Egger′s testtest:P<0.000 01,提示無發表偏倚存在,總有效率的漏斗圖為對稱的漏斗圖。

圖7 總有效率漏斗圖

3 討論

中醫藥在治療肺癌方面發揮著積極的作用,中醫藥治療肺癌具有“帶瘤生存”的特點[21],以姑息治療為主,作用持久、副作用小,特別是晚期的肺癌患者,多采用放化療配合中藥外敷治療,在增強免疫力、減輕放化療帶來的的毒副作用同時,還可改善癥狀,提高生活質量,延長生存期。中藥外敷方的藥物組成多為辛味藥和甘味藥,通過辛香走竄透皮吸收到達病灶,起到蝕瘡攻毒,活血化瘀,消腫止痛等作用[22],特別是癌癥晚期患者正氣已虛,內服藥效果不佳,而采用中藥外治具有“祛邪而不傷正”的優勢[23]。本研究對中藥外敷聯合放化療治療肺癌的安全性及有效性進行了評價,結果顯示,與單用放化療相比,中藥外敷聯合放化療治療肺癌的臨床總有效率、生活質量改善情況、止痛效果、不良反應發生率等方面更具優勢。在發表偏倚分析中,漏斗圖基本對稱,說明聯合用藥治療肺癌比單用放化療治療更有效,無發表偏倚。

本研究納入的13篇文獻符合納入標準,但meta分析對研究的質量要求較高,雖然治療組與對照組具有可比性,但仍存在一定的局限性:(1)納入文獻質量不高,樣本量小,造成結果的偏差;(2)均為中文文獻,范圍和形式較單一,可能存在漏檢;(3)13篇文獻中只有2篇明確提出采用隨機數字表法分組,其余均未明確指出,對分配方案的隱藏、盲法、退出與失訪也未描述,Jadad評分小于3分,導致文獻質量偏低,存在一定的局限性;(4)研究的觀察時間較短,不能明確治療的長期療效和安全性,因此,結論存在偏倚的可能性較大。為了獲得更多客觀且全面的結論,仍需大量高質量,設計嚴謹的多中心隨機對照臨床試驗進一步證實,更好的評價中藥外敷聯合放化療治療肺癌的有效性和安全性。