ADRB1基因多態性與肺癌根治術后舒芬太尼鎮痛效果的相關性研究

陳慧霞, 李一可, 甄書青, 劉新燕, 陳永學, 王新波, 呂航宇, 王甲正

(邯鄲市中心醫院麻醉科, 河北 邯鄲 056001)

肺癌根治術屬于胸部大手術,可引起劇烈的術后疼痛,不僅會給患者帶來痛苦,也增加了機體的應激反應,對患者呼吸、心血管、內分泌和免疫系統的功能產生負面影響,還會提高患者術后并發癥的發生率,使患者康復延遲,嚴重影響患者的生活質量[1]。舒芬太尼是常用的阿片類術后鎮痛藥物,在肺癌根治術患者的術后鎮痛中具有重要作用[2]。研究發現,CYP3A4*1G基因發生突變的胃癌患者術后舒芬太尼鎮痛給藥劑量較多,患者對疼痛耐受力也更低;P2RX7基因變異與患者術后疼痛及舒芬太尼的使用劑量顯著相關;在正頜疼痛手術患者中,UGT2B7基因多態性與舒芬太尼敏感性具有顯著相關性,發生基因變異的患者所需的舒芬太尼顯著增加,并且術后不良反應的發生率也顯著上升[3-5]。beta腎上腺素受體1(Beta adrenergic receptor 1,ADRB1)是一種細胞表面信號蛋白,能夠介導激素腎上腺素和神經遞質去腎上腺素的生理作用,ADRB1與嗎啡鎮痛受體以及阿片受體系統相關,可以刺激G蛋白通路從而減少脊椎疼痛信號的傳輸降低人體對疼痛的敏感度,進而影響鎮痛類藥物的效果[6]。研究顯示,ADRB1基因多態性與接受腹腔鏡根治術結直腸癌患者的疼痛敏感度以及術后舒芬太尼鎮痛效應密切相關[7]。本研究采用限制性片段長度多態性聚合酶鏈反應方法檢測肺癌根治術患者的ADRB1基因多態性,探討其在肺癌根治術后舒芬太尼鎮痛效應中的作用,現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料以2021年6月-2022年12月在邯鄲市中心醫院就診的行肺癌根治術的210例患者為研究對象,其中,男性110例,女性100例,年齡45～75歲,平均年齡(60.37±5.91)歲。納入標準[6]:(1)年齡≥18歲;(2)經組織病理學確診為肺癌;(3)美國麻醉醫師學會(ASA)分級為Ⅰ級或Ⅱ級;(4)意識清楚,會使用術后患者自控鎮痛(Patient Control Intravenous Analgesia,PCIA)裝置;(5)近期無麻醉史。排除標準:(1)合并心、腦、肝、腎疾病或其他全身性疾病;(2)血常規、凝血功能障礙者;(3)長期服用鎮痛藥或皮質醇類藥物或有阿片類藥物成癮史;(4)有舒芬太尼過敏史;(5)有精神病史或任何慢性疼痛史。本研究通過邯鄲市中心醫院倫理委員會批準,患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 麻醉方式及臨床資料的收集 患者術前不使用任何藥物,均行全憑靜脈全身麻醉。監測血壓,心電圖,血氧飽和度(SpO2),呼氣末CO2等。麻醉誘導時靜脈注射0.05 mg/kg體重咪達唑侖,2 mg/kg體重異丙酚,4 μg/kg體重舒芬太尼和 0.2 mg/kg體重順式阿曲庫銨后行氣管插管。插入雙腔支氣管導管后,通過纖維支氣管鏡和聽診器來確定正確的插管位置。切皮前2 min給予舒芬太尼6 μg/kg體重。麻醉維持:靶控輸注丙泊酚(血漿靶濃度3～5 μg/mL)和瑞芬太尼(血漿靶濃度3～6 ng/mL),根據手術需要追加順式阿曲庫銨,呼氣末CO2分壓控制在 35～45 mmHg。手術結束前30 min,患者均靜脈注射2 μg/kg體重舒芬太尼。手術結束時記錄手術時間,立即接上電子鎮痛泵(200 μg舒芬太尼和8 mg昂丹司瓊用生理鹽水稀釋到200 mL),無初始劑量,維持劑量為2 mL/h,單次自控靜脈鎮痛的劑量為2 mL,鎖定時間15 min。在術后48 h內,不使用除了舒芬太尼之外的任何止疼藥品。記錄患者48 h內追加鎮痛藥次數、追加舒芬太尼劑量(自控釋放次數)、舒芬太尼總用量。術后2、6、12、24和48 h采用視覺模擬評分(VAS)對疼痛程度進行評估:0～3分表示輕微疼痛, 能夠忍受;4～6分表示疼痛影響睡眠,尚能忍受;7～10分表示疼痛影響食欲和睡眠,難以忍受;患者根據自身的疼痛感覺在橫線上標注最符合的疼痛位置。采用全局評分(Patient global assessment,PGA)對患者進行整體評估;采用術后惡心嘔吐評分(Postoperative nausea and vomiting,PONV)對患者惡心和嘔吐情況進行評估。

1.2.2 基因多態性檢測 采用SQ BLOOD DNA試劑盒(美國GA公司)從外周靜脈血中分離出基因組DNA, 基因組DNA儲存在4℃(長期儲存在-80℃),以基因組DNA為模板,采用限制性片段長度多態性聚合酶鏈反應(restriction fragment length polymorphic polymerase chain reaction,PCR-RFLP)對所有DNA樣本ADRB1 rs1801252和 ADRB1 rs1801253進行PCR擴增, PCR擴增反應條件參照試劑盒(擎科生物科技,北京,中國)說明書進行。rs1801252的引物為正向5′-GACCTCCCTCTGCGCACCAC-3′和反向5′-CTGAGGTCCACAGCTCGCAGA-3′。rs1801253的引物為正向引物5′-ACGCTGGGCATCATCATGGGC-3′和反向引物5′-ACATCGTCGTCGTCGTCGTCC-3′。PCR產物由擎科生物科技有限公司(北京)進行直接測序。

2 結果

2.1 ADRB1基因多態性與肺癌患者臨床特征及術中麻醉藥物用量的比較210例患者均順利完成手術麻醉及基因多態性分型,ADRB1 rs1801252 AA、AG、GG攜帶者人數分別為108例(51.4%),82例(39.1%)及20例(9.5%); ADRB1 rs1801253 CC、CG、GG攜帶者人數分別為158例(75.2%),38例(18.1%)及14例(6.7%),所有單核苷酸多態性(SNP)均符合Hardy Weinberg平衡(P>0.05)。ADRB1不同基因型患者年齡、BMI、手術時間及全身麻醉藥用量均無統計學差異(P>0.05),見表1。

表1 ADRB1不同基因型患者的一般情況及術中麻醉藥物用量的比較

2.2 ADRB1不同基因型患者與術后48 h舒芬太尼用量的比較ADRB1 rs1801252不同基因表型攜帶者術后舒芬太尼追加次數、追加劑量及術后48 h舒芬太尼使用量差異均有統計學意義(P<0.001),其中AA攜帶者術中舒芬太尼追加次數、追加劑量及術后48 h舒芬太尼使用量最高,AG攜帶者次之,GG攜帶者最低。ADRB1 rs1801253不同基因表型攜帶者術后48 h內舒芬太尼的追加次數、追加劑量及使用總量差異均無統計學意義(P>0.05),見表2。

表2 ADRB1不同基因型患者與術后 48 h內鎮痛藥舒芬太尼用量的比較

2.3 ADRB1不同基因型患者與術后不同時間點的疼痛VAS評分、PGA評分和PONV的比較ADRB1 rs1801252和s1801253不同基因表型術后不同時間點的疼痛VAS評分、PGA評分和PONV差異均無統計學意義(P>0.05),見表3。

表3 ADRB1不同基因型患者與術后不同時間點的疼痛VAS評分、PGA評分和PONV的比較

3 討論

β-腎上腺素受體在心血管控制中起著關鍵作用,目前已經鑒定出3種不同的亞型:β1、β2和β3型[9]。研究表明β1-AR rs1801252(Ser49Gly)和rs1801253(Arg389Gly)是ADRB1中的兩個常見多態性位點,這種多態性能夠影響受體功能[10-11]。目前對于β-腎上腺素受體的研究發現其多態性與心率、血壓、心臟收縮力等相關[12-13]。同時ADRB1作為細胞表面信號蛋白通過介導交感神經系統的作用參與疼痛的調控,從而影響鎮痛劑效果[7]。

本研究對ADRB1基因rs1801252和rs1801253兩個位點進行基因多態性分析,發現ADRB1 rs1801252 AA、AG、GG攜帶者分別為51.4%、39.1%及9.5%;ADRB1 rs1801253 CC、CG、GG攜帶者的比例分別為75.2%、18.1%及6.7%。馬敏明等[7]研究結果顯示,ADRB1 rs1801252 AA、AG、GG攜帶者分別為69.1%、28.8%和2.1%;ADRB1 rs1801253 CC、CG、GG攜帶者分別為62.8%、30.9%和6.3%。基因-環境或基因-區域的相互作用是造成這種差異的原因之一[14-15]。本研究中ADRB1 rs1801252 AA攜帶者術后舒芬太尼鎮痛效果最差,AG攜帶者次之,GG攜帶者最好,rs1801253與術后鎮痛無明顯相關性, ADRB1 rs1801252和rs1801253的基因多態性與患者整體評估和術后惡心、嘔吐均無差異。

綜上所述,ADRB1 rs1801252 基因多態性與肺癌根治術后舒芬太尼鎮痛效果相關,提示遺傳因素是鎮痛效果個體化差異的原因之一,本研究為將來更好地實現個體化鎮痛提供了理論支持。