化瘀利水方聯(lián)合腹腔熱灌注化療治療原發(fā)性卵巢癌伴癌性腹水療效觀察

許 靜,李 霞

(1.鄭州大學(xué)附屬南陽市中心醫(yī)院婦產(chǎn)科,河南 南陽 473000;2.鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院婦科,河南 鄭州 450045)

隨著病理診斷技術(shù)和人民生活水平的提高,卵巢癌的發(fā)病率和確診率也逐年上升,發(fā)病率在女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤中位居第3位,病死率居婦科惡性腫瘤之首[1]。而原發(fā)性卵巢癌占全部卵巢癌的90%～95%[2],其伴發(fā)的癌性腹水是臨床常見的并發(fā)癥,并有研究指出,腹水量與卵巢腫瘤患者五年生存率密切相關(guān),腹水量大于500 ml患者與無腹水或腹水小于500 ml患者相比,5年生存率顯著下降[3]。腹水的形成機(jī)制復(fù)雜,存在多種理論學(xué)說,主要包含腫瘤消耗所致的低蛋白血癥,膠體滲透壓降低所致以及癌細(xì)胞腹腔轉(zhuǎn)移刺激腹壁形成。針對上述機(jī)制,西醫(yī)多采取補(bǔ)充白蛋白、應(yīng)用利尿劑和腹水引流等方式[4]。但腹水是血漿滲出液,其中含有大量的白蛋白,單純的引流則會加重低蛋白血癥。

腹腔熱灌注化療(Hyperthermic intraperitoneal chemotherapy,HIPEC)是利用正常組織細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞對溫度耐受性差異,將化療藥物加溫處理,在正常細(xì)胞不受損的前提下對腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生不可逆損傷的一種新特療法。目前,在原發(fā)性卵巢癌的化療方案中HIPEC被推薦應(yīng)用于卵巢癌的初治治療(尤其晚期合并大量腹水)以及婦科惡性腫瘤引起的難治性胸腔積液、腹水的姑息性治療中[5]。運(yùn)用HIPEC療法治療的臨床報道較多[6-7],但由于本病晚期大量腹水伴發(fā)的腹脹、食欲不振、神疲乏力、尿少臨床癥狀與熱灌注療法所采用化療藥物所引發(fā)的眩暈心悸、惡心嘔吐等不良反應(yīng),最終導(dǎo)致患者生存質(zhì)量嚴(yán)重下降。

中醫(yī)藥防治惡性腫瘤強(qiáng)調(diào)人體陰陽平衡是中醫(yī)治病的核心,發(fā)揮整體觀念,全面辨證論治,同時與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)辨病治療相結(jié)合,在預(yù)防轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)、放化療減毒增效、提高生活質(zhì)量等方面發(fā)揮重要作用,充分體現(xiàn)中醫(yī)多靶點(diǎn)、多途徑的治療特色[8]。以往醫(yī)家多認(rèn)為本病發(fā)病多與腎陽虧虛,寒凝、瘀血、水濕與癌毒互結(jié)而成[9],而筆者通過臨床發(fā)現(xiàn)運(yùn)用中藥從瘀水互結(jié)角度論治癌性腹水聯(lián)合HIPEC攻原發(fā)灶之毒,兩法相合,減毒增效之果尤為凸顯。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2019年9月至2021年9月就診于鄭州大學(xué)附屬南陽市中心醫(yī)院婦產(chǎn)科經(jīng)病理學(xué)、影像學(xué)及糖類抗原125(CA125)檢查確診的78例住院治療原發(fā)性卵巢癌伴癌性腹水非手術(shù)適應(yīng)癥患者,按照隨機(jī)數(shù)表法分為治療組和對照組。對照組:39例,年齡42～68歲,平均(43.23±5.07)歲;病程5～112 d,平均(50.28±3.35)d;卵巢上皮性腫瘤14例,卵巢生殖細(xì)胞腫瘤15例,卵巢性索間質(zhì)腫瘤10例。治療組:39例,年齡43～73歲,平均(45.55±4.52)歲;病程11～89 d,平均(48.41±6.12)d;卵巢上皮性腫瘤17例,卵巢生殖細(xì)胞腫瘤13例,卵巢性索間質(zhì)腫瘤9例。兩組一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。本次研究中所有患者及其家屬均簽署知情同意書。病例納入標(biāo)準(zhǔn):符合卵巢癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]且不符合手術(shù)適應(yīng)癥或符合手術(shù)指征但拒絕手術(shù)治療;經(jīng)腹部B超探查明確腹水量≥500 ml;無腸梗阻等并發(fā)癥;無基礎(chǔ)疾病或基礎(chǔ)疾病目前處于穩(wěn)定狀態(tài);年齡40～75歲;預(yù)計生存期≥3個月。排除標(biāo)準(zhǔn):明確診斷為繼發(fā)性或轉(zhuǎn)移性卵巢癌伴癌性腹水;符合手術(shù)適應(yīng)癥且腹水量<500 ml;合并者嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病,病情不穩(wěn)定者;預(yù)計生存期<3個月者;同時存在其他可能造成腹水原因者,如肝硬化等。

1.2 治療方法

1.2.1 對照組:于腹部預(yù)置4條硅膠管作為腹腔熱灌注導(dǎo)管,48～72 h后給予HIPEC。熱化療灌注機(jī)采購于吉林省邁達(dá)醫(yī)療器械有限公司,化療藥物:順鉑75 mg/m2及紫杉醇135 mg/m2混合到0.9%氯化鈉溶液1500 ml中,注入HIPEC灌注機(jī)中,保持溫度在(43±0.5)℃,灌注到患者腹腔,速度為250～300 ml/min,每次進(jìn)行持續(xù)熱灌注治療結(jié)束后60～90 min后排出體外,每次間隔3 d,連續(xù)治療3次。

1.2.2 治療組:在對照組基礎(chǔ)上于化療前后聯(lián)合應(yīng)用自擬化瘀利水方治療,藥物組成:黃芪、炒薏苡仁各20 g,茯苓、炒白術(shù)各15 g,鹽澤瀉、豬苓、桂枝各12 g,牡丹皮、桃仁各10 g,當(dāng)歸、赤芍各9 g。水煎服300 ml,1劑/d,分早晚溫服。本方于化療前服藥1周及化療間歇期服用,化療后期連續(xù)服用3周。

1.3 觀察指標(biāo) ①腹水療效評估:參照世界衛(wèi)生組織頒布的癌癥治療結(jié)果報告手冊中制定的標(biāo)準(zhǔn)[11]進(jìn)行評估。完全緩解:治療后腹水完全消失,持續(xù)4周以上;部分緩解:腹水量減少≥50%,持續(xù)4周以上;疾病穩(wěn)定:腹水減少<50%或增加<25%,持續(xù)4周以上;無效或疾病進(jìn)展:腹水量增加≥25%,癥狀加重。總體有效以完全緩解+部分緩解計。②中醫(yī)癥狀評分:參照中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)[12]對患者治療前后腹?jié)M、腹脹、食欲不振、神疲乏力和尿少五方面進(jìn)行評分,癥狀從無(0級)至重(Ⅲ級)分別計0～3分。③生活質(zhì)量評估:采用Karnofsky功能狀態(tài)(Karnofsky Performance Status,KPS)評分評估患者生活質(zhì)量。顯著提高:治療后KPS得分較治療前增加≥20 分為生活質(zhì)量顯著提高;改善:治療后KPS評分增加≥10分;穩(wěn)定:治療后KPS評分變化不足10分;下降:治療后KPS評分較治療前下降≥10分。④外周血CA125水平測定:分別于治療前后采集患者外周靜脈血8 ml,經(jīng)過離心處理后置于-30 ℃冰箱內(nèi)備用。采用化學(xué)發(fā)光法檢測外周血CA125水平,操作均按照試劑盒說明書進(jìn)行(試劑盒:深圳市豪地華拓生物科技有限公司)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析。計數(shù)資料以[例(%)]表示,比較用卡方檢驗(yàn);計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,比較用t檢驗(yàn);P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療腹水療效比較 治療組總有效率較對照組明顯提高 (P<0.05),見表1。

表1 兩組治療腹水療效比較[例(%)]

2.2 兩組患者治療前后中醫(yī)癥狀評分比較 治療前兩組中醫(yī)癥狀評分比較均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05);兩組治療后中醫(yī)癥狀評分均較治療前降低,且治療組癥狀評分下降幅度顯著高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后中醫(yī)癥狀評分比較(分)

2.3 兩組治療后生活質(zhì)量比較 治療組生活質(zhì)量明顯優(yōu)于對照組 (P<0.05),見表3。

表3 兩組治療后生活質(zhì)量比較[例(%)]

2.4 兩組外周血CA125水平比較 治療前兩組患者外周血CA125水平分別為(67.2±15.3)ng/ml和(66.5±18.6)ng/ml,比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P>0.05)。治療后,治療組患者外周血CA125水平為(12.5±5.3)ng/ml,顯著低于對照組的(23.3±8.7)ng/ml,差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (P<0.05)。

3 討 論

卵巢癌是最常見的三大婦科腫瘤之一,其人群發(fā)病率約為2.4%～5.6%[2]。根據(jù)世界衛(wèi)生組織規(guī)定的組織學(xué)分類法,將卵巢癌分為四類,即卵巢上皮性腫瘤、卵巢生殖細(xì)胞腫瘤、卵巢性索間質(zhì)腫瘤以及卵巢轉(zhuǎn)移性腫瘤。其中,前三類被稱為原發(fā)性卵巢癌,后一類又被稱為繼發(fā)性轉(zhuǎn)移癌。由于本病發(fā)病的隱蔽性,多數(shù)患者疾病初起并無明顯臨床癥狀,也正因如此,多數(shù)患者在發(fā)現(xiàn)時已為晚期,失去了根除性手術(shù)治療的條件。HIPEC是一種將化療藥物直接注入腹腔,并通過提高腹腔溫度來增強(qiáng)藥物療效的一種新型治療手段[13-14]。

HIPEC可以使化療藥物在腹腔內(nèi)的濃度顯著升高,從而提高藥物對腫瘤細(xì)胞的殺傷效果。相比于靜脈輸注化療藥物,腹腔灌注可以使藥物更集中地作用在腹腔內(nèi)的腫瘤組織上,通過提高腹腔溫度可以增強(qiáng)化療藥物的療效,高溫可以增加腫瘤細(xì)胞對化療藥物的敏感性,增加藥物的穿透力和細(xì)胞內(nèi)藥物濃度,促進(jìn)化療藥物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生活性氧,活性氧可以直接損傷腫瘤細(xì)胞的DNA和蛋白質(zhì),導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的死亡;同時高溫可以改變腫瘤組織的血液灌注,增加藥物的輸送和血管內(nèi)藥物的濃度,從而增強(qiáng)藥物的殺傷作用。其主要作用機(jī)制在于通過增加藥物濃度、提高藥物敏感性、產(chǎn)生活性氧以及改變血液灌注等途徑,增強(qiáng)了化療藥物對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用,提高了治療效果[15]。HIPEC可以直接作用于卵巢癌細(xì)胞,提高藥物濃度,減少對其他器官的損傷,通常在卵巢癌手術(shù)后進(jìn)行,可以減少術(shù)后腹腔復(fù)發(fā)的風(fēng)險,并提高患者的生存率。但有研究者指出,HIPEC因其化療藥物的副作用而易導(dǎo)致的患者出現(xiàn)腹痛、發(fā)熱甚至腸粘連等不良反應(yīng)[16-17]。

中醫(yī)學(xué)中并無與原發(fā)性卵巢癌伴癌性腹水完全對應(yīng)性病名,但鑒其腹內(nèi)實(shí)性腫物之貌可與“癥”相參,其并發(fā)癥腹水可參照“水腫”論治。隨著醫(yī)研家對中醫(yī)藥寶庫的挖掘和中醫(yī)藥療法的認(rèn)可及重視度的提高,在中醫(yī)藥領(lǐng)域治療卵巢癌的研究呈現(xiàn)百花齊放百家爭鳴之勢[18-20]。自擬化瘀利水方是在古方桂枝茯苓丸加當(dāng)歸芍藥散的基礎(chǔ)上化裁而得,著眼于活血化瘀利水以標(biāo)本兼治、祛瘀生新。桂枝茯苓丸與當(dāng)歸芍藥散同出《金匱要略·婦人妊娠病脈證并治》,其載“婦人腹中諸疾痛,當(dāng)歸芍藥散主之”“婦人宿有癥病……桂枝茯苓丸主之”。方中桂枝溫通經(jīng)脈以利水濕,牡丹皮與桃仁、赤芍共伍活血化瘀,佐以當(dāng)歸和黃芪使瘀去而不傷正。茯苓與炒白術(shù)健脾利濕,鹽澤瀉輔豬苓和炒薏苡仁共奏利水以消腫消腹水之效。本方諸藥合用攻補(bǔ)兼施,共奏利水化瘀之效。桂枝茯苓丸治療卵巢癌的現(xiàn)代作用機(jī)制研究可能是通過促進(jìn)線粒體途徑凋亡、提升腫瘤免疫、抑制血管因子、阻滯細(xì)胞周期及逆轉(zhuǎn)多藥耐藥等多種作用[21]。而本法聯(lián)合當(dāng)歸芍藥散與HIPEC,不僅針對病因治療,亦解決臨床危險并發(fā)癥,起到標(biāo)本同治之效。

本研究結(jié)果顯示,經(jīng)化瘀利水方聯(lián)合HIPEC治療后患者腫瘤標(biāo)志物CA125水平和惡性腹水量與對照組相比顯著降低,中醫(yī)癥狀評分及生活質(zhì)量改善兩方面顯著優(yōu)于對照組,并且與對照組相比不良事件發(fā)生率和治療后的復(fù)發(fā)率均明顯降低。