N- 乙酰半胱氨酸對重型再生障礙性貧血患者異基因造血干細(xì)胞移植后血小板恢復(fù)的影響

張江召, 劉 敏, 黃知平, 唐元艷

(長江大學(xué)附屬荊州醫(yī)院血液內(nèi)科, 湖北 荊州 434020)

重型再生障礙性貧血(Severe aplastic anemia,SAA)是再生障礙性貧血中的一種,屬于骨髓衰竭性疾病,由免疫功能紊亂導(dǎo)致,其起病急病情重,不經(jīng)有效治療在短期內(nèi)易死亡[1]。由于治療方式的不斷改進(jìn),其生存率顯著提高[2]。造血干細(xì)胞移植是治療兒童和成人多種惡性和非惡性疾病的公認(rèn)治療方法,其中異基因造血干細(xì)胞移植(Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,allo-HSCT)可有效治療再生障礙性貧血,使患者的預(yù)后及生活質(zhì)量明顯提高[3-6]。但移植期間易發(fā)生血小板減少,增加發(fā)生出血及移植相關(guān)死亡的風(fēng)險(xiǎn),影響患者預(yù)后[7]。N-乙酰半胱氨酸是細(xì)胞內(nèi)還原型谷胱甘肽與L-半胱氨酸的前體,其能夠促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽的合成,而谷胱甘肽則是細(xì)胞內(nèi)一種重要的天然抗氧化劑,能夠?qū)寡趸瘎┑膿p傷作用,因此,N-乙酰半胱氨酸間接參與了細(xì)胞的抗氧化防御機(jī)制[8]。有研究表明,N-乙酰半胱氨酸在一些血液系統(tǒng)的治療中也顯示出一定臨床應(yīng)用前景,其作用的發(fā)揮主要與其清除體內(nèi)氧自由基以及抑制氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)有關(guān)[9]。也有研究證實(shí),N-乙酰半胱氨酸可以治療免疫性血小板減少癥[10],在治療血小板減少性紫癜中也有一定效果,能夠促進(jìn)患者血小板提高且不存在明顯不良反應(yīng)[11]。另外有研究顯示,糖皮質(zhì)激素、血漿置換和N-乙酰半胱氨酸輸注聯(lián)合應(yīng)用在改善再生障礙性貧血中效果顯著[12]。

本研究旨在探討N-乙酰半胱氨酸對重型再生障礙性貧血患者異基因造血干細(xì)胞移植后血小板恢復(fù)的影響,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 病例收集與分組以2013年2月至2018年3月期間在長江大學(xué)附屬荊州醫(yī)院進(jìn)行allo-HSCT治療的62例SAA患者為研究對象,納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合《再生障礙性貧血診斷治療專家共識》中關(guān)于SAA的診斷標(biāo)準(zhǔn)[13];(2)無其他血液系統(tǒng)疾病;(3)具有異基因造血干細(xì)胞移植適應(yīng)證,移植前重要臟器功能正常。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)臨床資料不完整;(2)患有嚴(yán)重免疫系統(tǒng)疾病;(3)認(rèn)知功能障礙;(4)入組前曾服用免疫抑制劑、皮質(zhì)類固醇激素。收集患者一般資料(見表1),使用隨機(jī)數(shù)字表法將62例SAA患者分為兩組,對照組(n=31)未應(yīng)用N-乙酰半胱氨酸;N-乙酰半胱氨酸組(n=31)靜脈滴注N-乙酰半胱氨酸,具體為5%葡萄糖注射液加入乙酰半胱氨酸500 mg,緩慢靜脈滴注,每天1次,維持4 h。移植物抗宿主病(GVHD)的預(yù)防使用短療程甲氨蝶呤(MTX)聯(lián)合環(huán)孢素(CsA)或他克莫司(FK506)。本研究獲得長江大學(xué)附屬荊州醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn),所有患者均簽署知情同意書。

表1 一般資料對比[M(范圍)]

1.2 觀察指標(biāo)血小板恢復(fù)效果通過以下4個(gè)指標(biāo)進(jìn)行分析:血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)時(shí)間、粒細(xì)胞植入時(shí)間、移植1個(gè)月后骨髓巨核細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板輸注量。觀察兩組患者有無發(fā)熱、乏力、水鈉潴留、心功能不全不良反應(yīng)發(fā)生。

1.3 隨訪門診復(fù)查的方式進(jìn)行隨訪,隨訪3年,總生存期為干細(xì)胞回輸日至死亡日期或隨訪結(jié)束。

2 結(jié)果

2.1 一般資料兩組患者的性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、疾病類型、移植類型、移植前病程、預(yù)處理方案、干細(xì)胞輸注數(shù)量、血小板恢復(fù)前應(yīng)用可能影響血小板藥物及合并病毒感染等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05),兩組具有可比性。見表1。

2.2 兩組治療效果分析對比兩組患者治療效果,N-乙酰半胱氨酸組患者≥50×109/L、≥100×109/L的血小板恢復(fù)時(shí)間更短,骨髓巨核細(xì)胞多,血小板輸注量更少(P均<0.05)。見表2。

表2 3組患者血小板恢復(fù)時(shí)間、粒細(xì)胞植入時(shí)間、血小板輸注量比較

2.3 兩組不良反應(yīng)分析對比兩組治療后的不良反應(yīng),對照組患者出現(xiàn)2例發(fā)熱(6.5%),5例乏力(16.1%),4例水鈉潴留(12.9%),3例心功能不全(9.7%),而N-乙酰半胱氨酸組患者僅出現(xiàn)2例乏力(3.2%),1例水鈉潴留(6.5%)。對照組不良反應(yīng)發(fā)生率(45.2%)高于N-乙酰半胱氨酸組(9.7%),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=9.807,P=0.002)。

2.4 影響血小板恢復(fù)的風(fēng)險(xiǎn)因素分析以性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)、疾病類型、移植類型、移植前病程、預(yù)處理方案、回輸MNC、回輸CD34+細(xì)胞、應(yīng)用可能影響血小板藥物、合并病毒感染、是否使用N-乙酰半胱氨酸為自變量分析影響血小板恢復(fù)時(shí)間的風(fēng)險(xiǎn)因素,結(jié)果可見,血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)至100×109/L之前應(yīng)用可能影響血小板恢復(fù)的藥物及是否使用N-乙酰半胱氨酸是影響血小板恢復(fù)時(shí)間的主要因素(P均<0.05)。見表3。

表3 逐步回歸模型分析

2.5 生存分析3年隨訪結(jié)束后,對照組與N-乙酰半胱氨酸組總生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見圖1、表4。

圖1 兩組患者移植后生存曲線分析

表4 兩組生存率比較/例(%)

3 討論

血小板對機(jī)體止血有重要功能,SAA患者在治療后可因血小板減少導(dǎo)致嚴(yán)重出血甚至危及生命[14]。持續(xù)性血小板減少是allo-HSCT后常見的并發(fā)癥,并且會降低患者的生存率[15-16]。使SAA患者的血小板水平在allo-HSCT后盡快恢復(fù)是影響患者健康及預(yù)后的重要因素。N-乙酰半胱氨酸作為還原型谷胱甘肽的前體具有一定的抗氧化作用,多以粘液溶解劑應(yīng)用于多種呼吸系統(tǒng)疾病[17]。血液中較低水平的谷胱甘肽與多種疾病有關(guān),N-乙酰半胱氨酸能夠提高谷胱甘肽的水平,這對于免疫系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)等疾病的治療具有廣闊前景[18-20]。據(jù)報(bào)道,原型谷胱甘肽對脾功能亢進(jìn)造成的血小板減少有不同程度的改善作用[21]。目前關(guān)于N-乙酰半胱氨酸治療血液系統(tǒng)疾病如特發(fā)性血小板減少性紫癜、血液腫瘤化療不良反應(yīng)均有研究,但對血液系統(tǒng)疾病的治療效果仍然存在爭議[22-23]。

本研究通過給予患者N-乙酰半胱氨酸治療并觀察患者治療效果。結(jié)果表明,使用N-乙酰半胱氨酸組的患者相對于對照組在≥50×109/L、≥100×109/L的血小板恢復(fù)時(shí)間更短,骨髓巨核細(xì)胞多,血小板輸注量更少。高麗麗等[11]研究發(fā)現(xiàn)加用N-乙酰半胱氨酸治療可使患者血小板上升。祝曉玲等[24]報(bào)道指出,N-乙酰半胱氨酸還可以改善輻射導(dǎo)致小鼠永久性骨髓造血損傷,恢復(fù)小鼠造血干細(xì)胞功能。本研究結(jié)果表明,N-乙酰半胱氨酸組的不良反應(yīng)患者數(shù)量及癥狀均較對照組患者少,說明N-乙酰半胱氨酸治療的安全性較高。通過逐步回歸模型分析影響血小板恢復(fù)的風(fēng)險(xiǎn)因素,結(jié)果表明血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)至100×109/L之前應(yīng)用可能影響血小板恢復(fù)的藥物及是否使用N-乙酰半胱氨酸是影響血小板恢復(fù)時(shí)間的主要因素。 本研究中對照組有12例患者在開始接受治療前使用過影響血小板的藥物,N-乙酰半胱氨酸組則有17例患者使用過類似藥物,為嚴(yán)格控制影響研究的因素,患者曾使用的藥物包括利可君、咖啡酸、重組血小板生成素這3種,未納入使用其他藥物的患者。以上3種藥物均可促進(jìn)血小板生成,故在此藥物基礎(chǔ)上使用N-乙酰半胱氨酸能使血小板恢復(fù)效果更佳,而未曾使用過升血小板藥物直接使用N-乙酰半胱氨酸也能達(dá)到良好治療效果,這可能與個(gè)體差異性有關(guān),同時(shí)也可一定程度上提示N-乙酰半胱氨酸具有升高血小板水平的作用。

綜上所述,SAA患者在allo-HSCT治療后,應(yīng)用N-乙酰半胱氨酸做進(jìn)一步治療可升高血小板計(jì)數(shù)水平。本研究也存在一定局限性,如樣本量較少,可能不足以支持結(jié)論的可靠性,同時(shí)也存在其他因素影響結(jié)論的推廣應(yīng)用,今后將考慮擴(kuò)大樣本量并開展更多的研究以支持結(jié)論的可靠性。