子宮內膜癌患者VEGF、HE4、miR-93表達特征及檢測價值研究

張春瑜, 黃 倩, 周 琦

(新疆醫科大學附屬腫瘤醫院婦外四科, 烏魯木齊 830011)

子宮內膜癌為女性生殖系統多發惡性腫瘤,其發病率占婦惡性科腫瘤疾病的20%～30%,早期治療可得到良好效果,但多數患者疾病初期缺乏特異性臨床表現,確診時往往已進展至中晚期,預后欠佳,早期對子宮內膜癌進行準確的診斷評估已成為研究熱點[1-2]。血管內皮生長因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)、人附睪蛋白4(Human epididymal protein 4,HE-4)、微小核糖核酸(Micrornas-93,miR-93)均與惡性腫瘤的發展有密切關聯系,其參與了腫瘤細胞的轉移、浸潤及侵襲等過程[3-5]。本研究探究子宮內膜癌患者VEGF、HE4、miR-93的表達特征及檢測價值,現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性選取2021年3月-2022年6月新疆醫科大學附屬腫瘤醫院婦外四科收治的53例子宮內膜癌患者臨床資料為研究組,研究組患者年齡43～69歲,平均年齡(56.04±10.94)歲;根據分化程度進行病理分級:G1級11例,G2級28例,G3級14例;根據國際婦產科協會(International Federation of Gynecology and Obstetrics,FIGO)分期:Ⅰ+Ⅱ期24例,Ⅲ+Ⅳ期29例;肌層浸潤:≥1/2肌層31例,<1/2肌層22例;淋巴結轉移17例,無淋巴結轉移36例;絕經32例,未絕經21例。另選取同期收治的53例子宮肌瘤患者的臨床資料設為對照組。對照組患者年齡41～69歲,平均年齡(55.32±11.28)歲;絕經34例,未絕經19例。兩組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。本研究經新疆醫科大學附屬腫瘤醫醫學倫理委員會審批,所有患者均簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 (1)研究組符合《子宮內膜癌診斷與治療指南(2021年版)》[6]中子宮內膜癌診斷標準,對照組符合《子宮肌瘤的診治中國專家共識》[7]中子宮肌瘤診斷標準,并經病理檢查確診;(2)知情同意本研究。

1.2.2 排除標準 (1)存在其他良惡性腫瘤者;(2)存在感染性疾病者;(3)存在生殖系統其他疾病者;(4)預計生存期<3個月者;(5)存在血液系統疾病者;(6)存在盆腔、輸卵管、卵巢等腫瘤史者。

1.3 方法對照組與研究組患者均于入院后第2天晨起時抽取空腹靜脈血5 mL,負壓吸入無添加干燥試管,3 500 r/min離心15 min,取上清液,置于-80℃環境中儲存待檢。

1.4 指標測定

1.4.1 血清miR-93、VEGF與HE4水平的測定 采用美國ABI7500熒光定量PCR儀經熒光定量聚合酶鏈反應法測定血清miR-93水平;采用電化學發光分析儀(羅氏Cobas 601型)以電化學發光法測定血清VEGF與HE4水平;所有操作均嚴格遵循試劑盒說明書執行。

1.4.2 疾病狀況的分類 (1)病理分級:通過病理學分為高、中、低分化級別(G1、G2、G3),低分化級別代表著癌細胞的惡性程度更高。(2)疾病分期:僅發生在宮體為Ⅰ期;病情進一步發展,侵犯子宮頸為Ⅱ期;病情進一步擴散,可以轉移到附件、卵巢等部位為Ⅲ期;病灶發生遠處轉移為Ⅳ期。(3)肌層浸潤:通過盆腔磁共振檢查明確肌層浸潤程度,根據病灶浸潤情況分為≥1/2肌層與<1/2肌層。(4)淋巴結轉移情況:經磁共振檢查明確是否發生淋巴結轉移。

1.4.3 預后情況 對所有患者進行隨訪管理,將病死、復發計入預后不良,其余計入預后良好。

1.4.4 觀察指標 (1)測定研究組與對照組miR-93、VEGF與HE4水平。(2)測定研究組不同疾病狀況(病理分級、疾病分期、肌層浸潤、淋巴結轉移情況)患者miR-93、VEGF與HE4水平。(3)分析miR-93、VEGF與HE4水平與子宮內膜癌疾病狀況關聯性。(4)記錄研究組預后情況,將病死、復發計入預后不良,其余計入預后良好,比較不同預后者miR-93、VEGF與HE4水平。

2 結果

2.1 研究組與對照組血清miR-93、VEGF與HE4水平的比較與對照組比較,研究組miR-93、VEGF與HE4水平增高,差異有統計學意義(P<0.05),見表1。

表1 研究組與對照組血清指標水平比較

2.2 研究組不同疾病狀況患者血清miR-93、VEGF與HE4水平的比較研究組不同病理分級、疾病分期、肌層浸潤、淋巴結轉移情況患者血清miR-93、VEGF與HE4水平差異有統計學意義(P<0.05),見表2。

表2 研究組不同疾病狀況患者血清指標水平比較

2.3 研究組血清miR-93、VEGF、HE4水平與疾病狀況關聯性分析經Pearson檢驗表明,患者血清miR-93、VEGF、HE4水平與子宮內膜癌病理分級、疾病分期、肌層浸潤程度、淋巴結轉移情況呈顯著正相關關系(P<0.05),見表3。

表3 研究組血清miR-93、VEGF、HE4水平與疾病狀況關聯性分析

2.4 研究組不同預后情況患者血清指標的比較研究組12個月隨訪期間病死6例(3例因腫瘤病灶大范圍轉移及擴散病死;3例因營養不良過度虛弱無法下床,長時間臥床致使臟器功能衰竭病死)、疾病復發13例,預后不良19例(6例病死、13例疾病復發)、預后良好34例(患者存活,且疾病無復發)。預后良好者血清miR-93、VEGF、HE4水平低于預后不良者,差異有統計學意義(P<0.05),見表4。

表4 研究組不同預后情況患者血清指標的比較

2.5 研究組血清miR-93、VEGF、HE4水平對子宮內膜癌預后預測價值分析繪制ROC曲線表明血清miR-93、VEGF、HE4水平聯合檢測對預測子宮內膜癌預后的AUC為0.952,大于miR-93、VEGF與HE4單獨預測的0.848、0.813、0.811,且預測敏感度與特異度(84.20%、71.80%)高于miR-93(67.90%、61.20%)、VEGF(63.20%、59.00%)及HE4(58.60%、64.10%),見表5、圖1。

圖1 研究組血清miR-93、VEGF、HE4水平對子宮內膜癌預后預測的ROC曲線圖

表5 研究組血清miR-93、VEGF、HE4水平對子宮內膜癌預后預測價值分析

3 討論

子宮內膜癌病灶轉移、浸潤與血管新生關系密切,而VEGF具備促血管生成作用,可刺激微血管生成,促進腫瘤發病、浸潤轉移[8]。Berger等[9]研究指出,VEGF受體2的表達一般僅局限于血管內皮細胞,臨床認為其是血管生成的驅動因素,且是調節內皮細胞遷移、增殖的重要信號。孫燕紅等[10]研究結果表明,子宮內膜癌患者VEGF水平高于體檢健康女性,且Ⅲ+Ⅳ期、低分化程度及淋巴結轉移者VEGF水平更高。本研究結果也顯示,研究組血VEGF水平高于對照組,且不同疾病狀況患者VEGF水平具有明顯差異,兩者間存在顯著相關性,與上述學者研究結果具有一致性,表明VEGF水平與子宮內膜癌的發病與進展相關,提示臨床可以通過檢測VEGF 水平對子宮內膜癌進行診斷及狀況評估。VEGF可促進細胞有絲分裂,加速血管內皮細胞分化、增殖,調節血管生成,但子宮內膜癌病灶擴散、生成可造成血管新生,故患者VEGF水平異常增高;同時,VEGF過表達可通過增加血管通透性,致使腫瘤細胞傳播,并使大量養分輸送至腫瘤病灶,且VEGF能募集循環系統內皮前體細胞,促進腫瘤血管形成。

HE4為酸性蛋白家族重要成員,多分布于子宮內膜上皮、女性輸卵管、輸精管上皮、曲細精管、附睪,其是常用血清腫瘤標志物,且為婦科生殖系統惡性腫瘤重要標志物[11]。本研究結果顯示,研究組HE4水平高于對照組,與張琴芬等[12]、何素麗等[13]研究結果一致,表明子宮內膜癌患者HE4呈高表達狀態。子宮內膜病變包括子宮內膜不典型增生、復合增生、單純增生、子宮內膜癌,研究指出,子宮內膜病變過程為進展性、持續性過程,自單純增生發展為不典型增生、子宮內膜癌,故推測HE4在子宮內膜癌發病中具有重要作用。進一步探究發現,隨著病理分級與疾病分期增高、肌層浸潤程度增加和淋巴結轉移,HE4水平呈增高趨勢,兩者間具有正相關關系,提示臨床實際可通過監測HE4水平評估子宮內膜癌疾病狀況,指導臨床進行針對性治療。

miRNA為19～24個核苷酸構成的一種單鏈非編碼RNA分子,于多種惡性腫瘤中均呈異常表達,可參與腫瘤細胞的分化、增殖、凋亡等過程,miR-93為重要的miRNA類型,楊正勤等[14]研究結果顯示,子宮內膜癌患者miR-93表達水平異常增高,且和淋巴結轉移、肌層浸潤深度、分化程度、疾病分期關系密切,其對淋巴結轉移具有較高預測價值。周贊華等[15]研究也證實,子宮內膜癌患者miR-93水平異常增高,其參與了疾病病灶轉移、肌層浸潤、細胞侵襲,故推測其在子宮內膜癌發病與進展中具有重要作用。本研究中,研究組miR-93水平高于對照組,且不同病理分級、疾病分期、肌層浸潤程度、淋巴結轉移情況者miR-93水平增高幅度不同,兩者具有顯著相關性,進一步證實子宮內膜癌患者miR-93表達水平異常增高,其在腫瘤發病與進展中具有重要作用。

本研究還對不同預后子宮內膜癌患者VEGF、HE4、miR-93水平進行比較研究,結果顯示,預后不良者miR-93、VEGF與HE4水平高于預后良好者,且ROC曲線分析提示上述指標均對子宮內膜癌預后預測具有一定的應用價值,且聯合檢測的AUC顯著大于各指標單獨檢測,提示臨床可根據上述指標水平對子宮內膜癌進行全面、綜合評估,準確預測疾病預后,指導臨床及時制定或調整干預方案,從而保證患者良好轉歸。

綜上所述,子宮內膜癌患者VEGF、HE4、miR-93均呈高表達狀態,其增高幅度與疾病疾病狀況存在密切相關性,對子宮內膜癌的預后預測具有較高的價值,臨床可聯合檢測VEGF、HE4、miR-93對疾病進行病情評估和預后預測。