中醫(yī)藥治療腎性蛋白尿用藥規(guī)律分析

張慧芳, 王 崢

(河南中醫(yī)藥大學(xué)1第一臨床醫(yī)學(xué)院, 2第一附屬醫(yī)院腎病科, 鄭州 450000)

蛋白尿是指24 h尿蛋白排泄總量超過150 mg,或尿蛋白定性試驗(yàn)陽性[1];腎性蛋白尿是指因各種原發(fā)性、繼發(fā)性腎臟病變而導(dǎo)致的蛋白尿。在臨床中,腎臟疾病起病隱匿,蛋白尿是腎臟病變中最早出現(xiàn)、最主要的臨床表現(xiàn),也是導(dǎo)致腎臟疾病進(jìn)展的最危險(xiǎn)的因素之一。蛋白尿患者患病周期長,且易反復(fù)。中醫(yī)強(qiáng)調(diào)整體觀念、辨證施治,中醫(yī)藥具有多成分、多靶點(diǎn)的特點(diǎn),因此中醫(yī)對蛋白尿的治療有獨(dú)特優(yōu)勢。現(xiàn)基于數(shù)據(jù)挖掘的方法對治療腎性蛋白尿的臨床文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)分析,探求證治規(guī)律,為中醫(yī)藥治療腎性蛋白尿提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源以“腎性蛋白尿”且以“中醫(yī)”、“中西醫(yī)”為檢索詞在中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)(WanfangDate)、維普中文期刊服務(wù)平臺(tái)(VIP)檢索文獻(xiàn),檢索時(shí)限為2000年1月1日至2022年11月30日。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn):(1)文獻(xiàn)明確提及有蛋白尿,符合《腎臟病學(xué)》[2]蛋白尿臨床診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)使用中醫(yī)藥或中西醫(yī)結(jié)合治療腎性蛋白尿的臨床觀察、隨機(jī)對照研究及個(gè)人經(jīng)驗(yàn)醫(yī)案等;(3)文獻(xiàn)中有明確的中藥方劑組成,療效肯定;(4)醫(yī)案舉隅中首診的中藥復(fù)方。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)以外用藥物、穴位貼敷或針灸治療等非中藥口服干預(yù)的研究;(2)藥物組成不明確或方藥不完整的文獻(xiàn);(3)方藥組成藥物相同的文獻(xiàn)僅保留1篇;(4)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究、文獻(xiàn)綜述、Meta分析等非臨床研究;(5)用藥后無明顯療效的文獻(xiàn)。

1.3 數(shù)據(jù)提取與規(guī)范化根據(jù)上述納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選及方藥提取,錄入Excel2016建立腎性蛋白尿方藥數(shù)據(jù)庫。根據(jù)2020版《中華人民共和國藥典》[3]、《中藥學(xué)》[4]及《中華本草》[5]中記載的中藥名稱對中藥名稱進(jìn)行統(tǒng)一規(guī)范化命名。如“生黃芪”、“炙黃芪”統(tǒng)一規(guī)范為黃芪,“山萸肉”、“酒萸肉”統(tǒng)一規(guī)范為山茱萸,“仙靈脾”、“淫羊藿”統(tǒng)一規(guī)范為淫羊藿,“淮山藥”、“懷山藥”統(tǒng)一規(guī)范為山藥等。參照2020版《中華人民共和國藥典》[3]及《中華本草》[5]整理歸納藥物的性味歸經(jīng)。根據(jù)《中醫(yī)臨床診療術(shù)語-證候部分》[6]及《中醫(yī)診斷學(xué)》[7]將證型進(jìn)行統(tǒng)一,如將“脾腎兩虛證”、“脾腎虧虛證”、“脾腎兩虧證”統(tǒng)一為脾腎兩虛證,“瘀水停滯”、“血瘀水停”統(tǒng)一為瘀水互結(jié)證等。

1.4 數(shù)據(jù)分析利用Excel2016中的數(shù)據(jù)透視功能對錄入的治療腎性蛋白尿藥物的頻次、性味歸經(jīng)及功效進(jìn)行“頻次統(tǒng)計(jì)”;使用IBM SPSS Modeler18.0進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析;使用IBM SPSS Statistics25.0中的二分類變量資料進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析,生成聚類樹狀圖;因子分析采用主成分分析法,因子分析前對數(shù)據(jù)進(jìn)行Bartlett′s球形檢驗(yàn),適合因子分析后用主成分分析、最大方差法旋轉(zhuǎn),發(fā)現(xiàn)潛在因子。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn),本研究共納入原始文獻(xiàn)76篇,提取方劑105首,中藥217味,累計(jì)藥物使用頻次1 442次。

2.2 證型分布76篇文獻(xiàn)中105首方劑提取證型26個(gè),本證以脾腎兩虛為主,標(biāo)證以濕熱、瘀結(jié)、瘀阻為主,頻次≥4的證型見表1。

表1 腎性蛋白尿證型分布

2.3 藥物頻次分析結(jié)果

2.3.1 高頻藥物 217味中藥中藥物使用頻次最高的是71次,使用頻次最低1次。在105首方劑中,將使用頻次≥15次的藥物作為高頻藥物,共28味;前10味是黃芪、白術(shù)、茯苓、芡實(shí)、甘草、山藥、丹參、金櫻子、山茱萸、黨參。見表2。

表2 105首方劑中高頻藥物分布

2.3.2 藥物功效 217味中藥按功效分類共有18類,使用頻數(shù)最多的是補(bǔ)虛藥,其次為利水滲濕藥、清熱藥、收澀藥、活血化瘀藥,見表3。

表3 高頻藥物功效分布

2.3.3 四氣五味 根據(jù)《中華人民共和國藥典》及《中藥學(xué)》對藥物的四氣、五味及歸經(jīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì),藥物四氣以平性和溫性為主,五味以甘味為主,歸經(jīng)以脾、肝、腎經(jīng)為主,見表4。

表4 藥物性味、歸經(jīng)頻次統(tǒng)計(jì)

2.4 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析使用SPSS Molder18.0的Aprior算法對105首中藥復(fù)方進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析,設(shè)置關(guān)聯(lián)規(guī)則參數(shù)最低支持度為10%,置信度為80%,最大前項(xiàng)數(shù)為2,得到核心關(guān)聯(lián)規(guī)則74個(gè),支持度最高的20對藥物組合見表5。將SPSS Molder18.0得出的藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則鏈接輸入Cytoscape3.8.2,對核心藥物進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)可視化分析,見圖1。

表5 中醫(yī)藥治療腎性蛋白尿常用藥物組合

2.5 系統(tǒng)聚類和因子分析使用SPSS25.0軟件的對高頻藥物進(jìn)行聚類分析,得到聚類分析樹狀圖,見圖2,采用組間聯(lián)結(jié)的方法,得到5個(gè)藥物組合,見表6。28味高頻藥物因子分析:KMO=0.545,Bartlett′s球形度檢驗(yàn):χ2=701.016,Ρ<0.001。提示,變量間有較強(qiáng)的相關(guān)性。應(yīng)用主成分分析法,經(jīng)最大方差法旋轉(zhuǎn),提取11個(gè)公因子,累計(jì)方差貢獻(xiàn)率68.634%。見表7,圖3。

圖3 高頻藥物旋轉(zhuǎn)后因子載荷圖

表6 藥物聚類新處方

表7 核心藥物因子分析

3 討論

蛋白尿是腎臟病的主要臨床表現(xiàn),屬中醫(yī)“精”的范疇,是人體的精微物質(zhì)。人體之精由先天之精及后天脾胃運(yùn)化的水谷之精共同構(gòu)成。人體“精微下泄”則產(chǎn)生蛋白尿,腎性蛋白尿發(fā)病與感受外邪、飲食起居及先天稟賦有關(guān),濕、熱、瘀為其重要的病理因素[8-9]。人體之精有賴脾氣之統(tǒng)攝,腎氣之封藏,固密于體內(nèi)。腎氣充盛,精關(guān)有固,則精微得守;腎氣虛衰,封藏失司,精微不能內(nèi)守,下泄隨尿而出則為蛋白尿[10]。脾為后天之本,主運(yùn)化升清,“中氣不足,溲便為之變”,脾氣虛弱,運(yùn)化失司,清氣不升,精微不布,下注于尿液而成蛋白尿[11-12]。

本研究發(fā)現(xiàn)藥物使用頻次最高的10味中藥是黃芪、白術(shù)、茯苓、芡實(shí)、甘草、山藥、丹參、金櫻子、山茱萸、黨參。黃芪性微溫,味甘,功能補(bǔ)氣升陽、固表止汗、利水消腫、托毒斂瘡等。研究顯示,黃芪具有抗炎、提高機(jī)體免疫力、保護(hù)心血管、減少尿蛋白等作用[13],黃芪甲苷是黃芪最主要的活性成分,黃芪甲苷能夠通過抑制轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1/Smads)信號通路發(fā)揮腎臟保護(hù)作用,減少24 h尿蛋白量[14]。白術(shù)具有健脾益氣、燥濕利水、止汗、安胎的功效,白術(shù)有效成分白術(shù)多糖能夠有效降低尿蛋白[15]。茯苓具有健脾寧心、利水滲濕的功效,茯苓水提物能顯著降低24 h尿蛋白水平,提高腎小球?yàn)V過率,加快肌酐等代謝產(chǎn)物的排出[16]。芡實(shí)入脾腎經(jīng),功專補(bǔ)脾固腎、澀精止遺,能改善腎臟病理損傷,降低蛋白尿,保護(hù)腎功能[17]。山藥具有抗炎、降血糖、調(diào)節(jié)免疫、抗腫瘤、降尿酸的藥理作用[18],山藥多糖能減輕腎小球與腎小管細(xì)胞的炎癥浸潤,從而減少尿蛋白,保護(hù)腎臟[19]。久病多瘀,尿蛋白的漏出增加使體內(nèi)血清白蛋白減少,膠體滲透壓下降,易致血栓形成。丹參活性成分具有擴(kuò)張血管,降低血液黏度,修復(fù)受損血管內(nèi)皮細(xì)胞的功效[20]。

本研究顯示,治療腎性蛋白尿的藥物以補(bǔ)虛藥、利水滲濕藥、清熱藥、收澀藥、活血化瘀藥為主。這與腎性蛋白尿本虛標(biāo)實(shí)的病機(jī)相符合。藥物性味歸經(jīng)頻次顯示,藥物四氣以平性、溫性、寒性為主,平性頻次最多。平性藥物藥性和緩,在治療虛證時(shí)有“補(bǔ)劑入平,緩復(fù)虛損”之功,使方劑整體不致偏頗[21];且平性藥“性平力不平”,可同時(shí)作用于寒熱,是病癥的靶藥[22]。“溫”能溫中、散寒、補(bǔ)虛、助陽、止痛、溫通等,現(xiàn)代研究顯示,溫性中藥具有提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性、腎上腺髓皮質(zhì)功能,促進(jìn)能量與物質(zhì)代謝的藥理作用[23-24]。腎性蛋白尿的病理因素主要為“濕、熱、瘀”,寒性藥具有很好的清熱解毒、涼血化瘀、利濕等功效。溫性與寒性頻次相差不大,看似相互矛盾,但多是根據(jù)病情所采取的特殊配伍方式,使涼不損氣,溫不動(dòng)血,寒不傷陽,熱不耗陰[25]。藥味以甘、苦味為主,“甘”能補(bǔ)、能和、能緩;“苦”能燥、能瀉。腎性蛋白尿的病機(jī)以本虛為主,故重用甘味藥以補(bǔ)益其虛損,甘溫益氣,甘寒養(yǎng)陰,藥味與藥性相結(jié)合以發(fā)揮藥物最大作用。苦味藥多寒涼,苦味與寒涼相結(jié)合則具有清熱、涼血、利尿等作用,故醫(yī)家多用甘味藥與苦味藥以標(biāo)本兼治。藥物歸經(jīng)以脾、肝、腎、肺經(jīng)為主,與腎性蛋白尿的病因病機(jī)相合,與中醫(yī)整體觀念與辨證論治相統(tǒng)一,體現(xiàn)了證-治-方藥理論。

本研究顯示,支持度最高的藥物組合大多圍繞黃芪組對,凸顯出黃芪在治療腎性蛋白尿中的重要性。黃芪,有“補(bǔ)氣圣藥”之稱,能夠“補(bǔ)中,益元?dú)?溫三焦,壯脾胃”[26],治療中加入黃芪可增強(qiáng)補(bǔ)益固澀的作用。山藥,味甘,性平,功能補(bǔ)脾養(yǎng)胃、生津益肺、補(bǔ)腎澀精,平補(bǔ)肺脾腎三臟之陰;山藥多糖能改善腎功能,對缺血再灌注后引起的腎臟損傷有顯著保護(hù)作用[27]。黃芪與山藥相伍,黃芪補(bǔ)氣升陽,山藥益氣養(yǎng)陰,兩者相合,一陰一陽,相互為用[28],共同減少蛋白尿的漏出。黃芪與茯苓、白術(shù)相伍可增強(qiáng)益氣健脾、利水滲濕之功。腎性蛋白尿患者,易出現(xiàn)水腫,茯苓淡滲以利濕,白術(shù)苦溫以燥濕,二者配伍,一滲一燥,盡除已停之水濕[29],再伍以黃芪,更奏利水消腫之效。丹參,養(yǎng)血活血,祛瘀生新,有“一味丹參飲,功同四物湯”之稱,黃芪-丹參相配,即能補(bǔ)氣生血,又能活氣血,使氣血補(bǔ)而不滯。此主要針對于“瘀”的病機(jī)。山茱萸,補(bǔ)益肝腎、澀精固脫,山茱萸配伍黃芪則氣陰雙補(bǔ),益氣固澀之力增強(qiáng),能明顯減少腎炎小鼠的尿蛋白情況,保護(hù)腎功能[30]。山藥性平,能補(bǔ)益脾腎,山茱萸滋肝腎之陰,又助腎陽固腎精,兩者合用,則雖性溫卻不燥烈,善補(bǔ)益卻不峻猛,又加入黃芪推動(dòng)氣血運(yùn)行,則滋養(yǎng)而不滋膩,共擔(dān)健脾益腎、固攝精微之責(zé)。

聚類分析得到5個(gè)聚類組合,因子分析得到11個(gè)公因子。兩者都是將變量按相關(guān)性進(jìn)行分類的方法,結(jié)果有一定的相似性。C1類以解表藥為主,為F4、F6組合去熟地黃加防風(fēng),其中柴胡-黃芩為經(jīng)典藥對,兩藥相伍,調(diào)和表里,疏清并行,調(diào)暢樞機(jī)。腎臟疾病的發(fā)生與外邪侵襲密切相關(guān),有研究發(fā)現(xiàn)柴胡湯劑可減少體內(nèi)炎癥因子的產(chǎn)生,有效改善機(jī)體的炎癥狀態(tài),減輕蛋白尿現(xiàn)象及相關(guān)癥狀[31-33];防風(fēng)有抗炎、抗菌增強(qiáng)免疫的藥理作用[34],常為祛風(fēng)解表首選藥。F2、F11與C2大致相同,以清熱解毒利濕為主。腎主水,腎虛則濕濁之邪易于蓄積,難以排除;濕濁內(nèi)蘊(yùn),則降濁利濕是常法。薏苡仁,甘淡寒,利濕健脾,清熱排膿;車前子清熱利尿通淋,滲濕止瀉,是臨床最常用的利尿藥。白花蛇舌草清熱解毒,活血利尿;且清熱利濕類中藥可以調(diào)節(jié)機(jī)體免疫,減少免疫復(fù)合物形成,清除堆積在腎臟的濕熱毒邪及濕濁等病理產(chǎn)物[35]。土茯苓除濕毒,降濁氣,通調(diào)三焦。陳皮理氣化痰,鼓動(dòng)氣機(jī)以助利水滲濕。諸藥合用,共奏清熱利濕,降濁通腑之效。C3與F3基本相似,包括黃芪、白術(shù)、茯苓、黨參,為四君子湯加減,主以健脾益氣。四君子湯能夠明顯改善糖尿病大鼠腎損傷,改善腎小球系膜基質(zhì)增生,降低腎病大鼠尿蛋白、肌酐、尿素氮水平[36],改善脾虛證患者細(xì)胞免疫與體液免疫[37-38]。蛋白尿?qū)儆谇尻柌簧?精微下泄,故加用黃芪補(bǔ)氣升陽。C4與F1+F7+F8相同。C4類為六味地黃丸加減。現(xiàn)代藥理研究表明六味地黃丸具有擴(kuò)張血管,改善腎臟血流灌注,提高腎臟功能的作用[39],且能減輕腎臟病理損害[40-41],延緩慢性腎臟病的進(jìn)展[42-43]。C5類包括芡實(shí)、金櫻子、菟絲子、牛膝。芡實(shí)、金櫻子兩者均為收澀藥,芡實(shí)甘澀性平,味甘補(bǔ)脾有祛濕止瀉之功,味澀益腎,有固精縮尿之效;金櫻子酸澀性平,收澀固下為其主要特點(diǎn);兩藥配伍,名為“水陸二仙丹”,酸收甘緩,共奏益腎斂精、固澀下元之功。水陸二仙丹能減輕腎臟病理損害,降低蛋白尿[44-45]。菟絲子味辛甘性平,補(bǔ)益肝腎,稟氣中和,具有溫而不燥,補(bǔ)而不滯的特點(diǎn)。牛膝苦甘酸平,入肝腎經(jīng),功能補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨、利尿通淋、逐瘀通經(jīng),并能引血下行,引火歸元,使陰陽互生。

綜上所述,腎性蛋白尿用藥以平、溫、寒及甘、苦為主,藥物多歸脾、肝、腎、肺經(jīng),體現(xiàn)了中醫(yī)整體觀念。治療上,以補(bǔ)虛藥、利水滲濕藥、清熱藥、收澀藥、活血化瘀藥為主,最常用藥對為黃芪-山藥,聚類組合有疏風(fēng)散熱、清熱解毒、健脾益氣,滋陰益腎,澀精固脫等不同側(cè)重配伍。