玉屏風制劑治療慢性阻塞性肺疾病隨機對照試驗的質量評價

崔萌萌, 李風森, 徐 丹

(1新疆醫科大學第四臨床醫學院, 烏魯木齊 830017; 2新疆醫科大學附屬中醫醫院國家中醫臨床研究基地, 烏魯木齊 830011)

慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一種常見的慢性肺部炎癥狀態,主要特征是不可逆的氣道阻塞[1-2]。中國約有1億COPD患者,40歲以上人群患病率高達13.7%[3],對患者的生活質量影響巨大[4]。中醫將COPD歸屬“肺脹”、“喘證”等范疇,一項針對COPD患者中醫療法選擇偏好的研究表明,考慮到臨床療效、治療成本、副作用等因素,中成藥和中藥湯劑會作為三分之二患者的首選[4]。玉屏風由防風、黃芪、白術3味藥組成,其具有免疫調節、抗炎、抗腫瘤等作用[5-7]。玉屏風能增強正氣抵御外邪,改善呼吸道癥狀,2011年被中華中醫藥學會肺系病專業委員會推薦用作COPD的治療[8]。一項多中心隨機對照試驗指出,玉屏風在減少COPD的急性發作次數方面有積極作用且不良反應較少[9],而通過減少急性發作次數,降低相應治療費用,也為COPD的治療提供了經濟有效的策略[10]。

方法學質量和報告質量是隨機對照試驗(RCT)研究質量的關鍵因素[11],隨著中醫藥在臨床的廣泛應用,大量玉屏風治療COPD的RCT報告已經發表,但文章質量參差不齊,不利于高質量臨床證據的產生。Cochrance協作網的偏倚風險評估工具(RoB2版)[12]因其覆蓋領域更多、評價條目更全面[13]而被廣泛使用[14]。CONSORT拓展聲明[15]可以幫助評估RCT的報告撰寫質量,并給后續研究者予以指導。因此,本研究運用Cochrance協作網的偏倚風險評估工具ROB2進行方法學評價,結合中醫藥的特殊性,參照CONSORT拓展聲明進行質量評價,客觀反映當前玉屏風治療COPD的報告質量,以期為臨床決策和研究報告書寫提供幫助。

1 資料與方法

1.1 納入標準與排除標準納入標準:(1)RCT;(2)試驗組為中成藥玉屏風制劑(散劑、顆粒、口服液、丸劑)單一治療或者聯合常規療法,對照組為常規治療或聯合安慰劑;(3)研究對象為成年慢性阻塞性肺疾病患者,不限定癥狀嚴重程度、性別、病程;(4)限定檢索文獻語言為中文和英文;(5)不限定結局指標。排除標準:(1)試驗組為玉屏風加減方、化裁方、聯合其他中醫療法等文獻;(2)動物實驗、系統綜述、會議論文等無關的研究;(3)無法獲取原始試驗數據的文獻;(4)重復發表的文獻。

1.3 文獻檢索運用計算機系統檢索各數據庫從建庫到2022年12月31日收錄的玉屏風治療COPD的隨機對照試驗。檢索范圍為中國知網總庫(CNKI)、萬方數據平臺(WANFANG DATA)、維普中文期刊數據庫(VIP)、中國生物醫學文獻服務系統(SinoMed)、PubMed、Web of Science、The Cochrane Library數據庫。采用主題詞和關鍵詞相結合的檢索策略,中文檢索詞為:慢阻肺、慢性阻塞性肺疾病、玉屏風;英文檢索詞為:COPD、chronic obstructive pulmonary disease、yupingfeng、YU-Pingfeng、YPF、RCT。

1.4 文獻篩選和資料提取計算機檢索到的相關文獻導入Noteexpress統一管理,依據既定的納排標準篩選后,對確定納入研究的文獻進行資料提取,提取內容包括研究者姓名、年份、疾病類型、干預措施、中醫和西醫診斷標準、治療療程、隨機方法、CONSORT拓展聲明標準條目。由兩名利益無關的研究者獨立完成以上檢索、納入、數據資料提取工作,意見不一致則向第3名研究者尋求幫助,最終達成一致。

1.5 文獻方法學評價和質量評價運用Cochrance手冊隨機對照試驗偏倚風險評估工具ROB2.0、CONSORT聲明拓展條目對納入的研究進行方法學和質量評價。RoB2.0設置的五個模塊分別為:隨機序列生成的偏倚、干預分配的偏倚、結局指標數據的偏倚、結局數據不完整的偏倚、選擇性報告的偏倚。報告質量遵循CONSORT聲明的中成藥拓展清單,對標題和摘要、引言、方法、隨機化、結果、討論、其他信息等條目逐一進行“是“與”否“的評價,計算每個條目報告的文獻數量并統計百分比。為保證信息的客觀真實性,在評價之前對兩名獨立研究者進行培訓,評價過程中出現的分歧則由第三方裁決以尋求解決。

2 結果

2.1 文獻檢索結果共檢索出玉屏風治療COPD的文獻387篇,剔除重復后剩余233篇,通過全文閱讀最終有30篇文獻[9, 16-44]納入本研究。見圖1。

圖1 文獻檢索流程及結果

2.2 納入文獻基本特征30篇文獻包含1篇英文[9],29篇[16-44]中文,發表年份從2009年至2022年。28篇[16-39, 41-44]為玉屏風聯合常規治療對照常規治療,1篇[9]為玉屏風聯合常規治療對照安慰劑聯合常規治療,1篇[40]為玉屏風單獨使用對照安慰劑。

2.3 方法學質量評估納入的30篇文獻中,所有研究的基線都是可比的;15篇[9, 16-19, 21, 24-27, 35, 38, 41-42, 44]描述了明確的隨機序列產生方法;1篇[9]研究描述了詳細的盲法使用過程;21篇[17, 19-22, 24, 26-34, 38-39, 41-44]研究選取主觀結局指標;1篇研究[9]進行了臨床試驗注冊,29篇研究[16-44]因無法獲取試驗方案,結果選擇性報告偏倚皆被評估為不確定。見圖2。

圖2 納入文獻方法學風險偏倚評估圖

2.4 文獻報告質量評價30篇文獻質量評價結果顯示,所有條目的平均報告率為37.37%。其中報告率為100%的條目有納入分析的例數(16篇)、試驗結果的可推廣性(21篇)、與結果相對應的解釋(22篇)。見表1。

表1 基于CONSORT中藥復方試驗報告拓展清單的玉屏風治療COPD的隨機對照質量評價

3 討論

《諸病源候論·咳嗽病諸侯》中提到“咳病由肺虛感微寒所成,寒搏于氣,氣不得宣,胃逆聚還肺,肺則脹滿,氣遂不下,故為咳逆”,以此來解釋肺脹的內因是由肺氣本虛所致,正邪相搏,肺失宣肅喘咳而生[45]。玉屏風由黃芪、白術、防風組成,3藥合用如御風之屏障。現代醫學研究表明玉屏風具有免疫調節、抗炎、抗腫瘤等作用[46-48]。RCT的質量是臨床決策的關鍵,可直接影響臨床工作者對療效真實性的判斷[49]。

3.1 風險偏倚評估工具ROB2方法學評價結果分析本研究納入的30篇文獻,整體研究質量設計欠佳,偏倚風險較高,多集中在結局測量的偏倚。就隨機化過程而言,15篇描述了明確的隨機方法,占納入文獻的50%,其余則按就診順序分組或者僅提到“隨機”并未進一步詳細描述。僅1篇[9]報告描述了區組隨機化的分配方案,使用分組隱匿,并對試驗人員、受試者和資料收集者設盲。有研究表明當隨機化和盲法使用不充分時,可能會導致試驗干預效果的預計值過高[50]。在結局測量方面,使用主觀指標作為結局且未使用盲法的21項研究,被評為高偏倚風險。選取包含咳嗽、氣短、喘息等復合型中醫證候評分或有效率的結局指標時,若不注重盲法的使用,不利于提高研究結果的客觀實用性。因此建議后續研究者在研究實施之前,選擇恰當的試驗設計方法,減少偏倚風險,提高證據等級。

3.2 基于CONSORT拓展聲明清單評價分析根據CONSORT聲明拓展清單進行質量評價,結果顯示所有條目的平均報告率為37.37%,報告率較低的條目主要是以下這些:①文題和關鍵詞的書寫;②主要、次要結局指標的設定及中醫證候結局的報告;③樣本量的確定;④隨機方法的產生和盲法的使用;⑤各組結局指標的效應估計值和精確性;⑥研究局限性;⑦臨床試驗注冊;⑧資金資助。納入的30篇文獻中,僅1篇在文題中標注了“隨機”一詞,所有文獻均未選用“隨機對照試驗”和“中藥復方”作為關鍵詞使用,而是根據習慣描述成“玉屏風”、“臨床觀察”、“臨床療效”等。書寫清晰、嚴謹有利于讀者識別檢索并對文章類型進行判斷,因此后續研究者應該對期刊論文的標題、摘要和關鍵詞的描述加以規范。

中醫相關證候的結局指標,可以幫助研究者更好地判定中成藥干預的療效,本研究有21篇文獻對此做出了描述。納入的30篇RCT,試驗組干預藥物均為包括散劑、膠囊、口服液在內的玉屏風中成藥,且文中都對廠家、劑量、用法用量進行了記錄,由此便于其他研究者能夠重復該試驗。僅有1篇文獻對預先設定的主、次要結局指標和樣本量進行了說明,報告率嚴重不足。制定合理的試驗方案,并因此來嚴謹的計算樣本量,可以減少由于人為因素對試驗方案改動造成的偏離,降低對人力、財力的浪費,提高臨床治療效果的真實性。在隨機對照試驗的設計和實施過程中,隨機方法和盲法的科學使用是至關重要的,不管是就RCT的方法學而言,還是對其進行質量報告。中成藥因受不同廠家、不同工藝、不同批次、不同產地的影響,會有氣味、口感、色澤方面的差異。鑒于其特殊性,盲法實施難度較大。因此,減少人為選擇造成的偏倚,同時應控制變量并盡量彌補變量造成的差異。

在報告統計學方法的27篇文獻中, 只有1篇[9]詳細地說明了預先設定的結局指標,對每個指標所使用的統計學方法進行了描述,給出了效應估計值和精確性。如該試驗中設定的次要結局指標CAT評分,研究者分別計算了干預組和對照組在治療52周前后的差異,根據治療后組間差值判定玉屏風可有效改善COPD患者呼吸癥狀的嚴重程度。注重統計學方法的合理應用,避免籠統、不完整、不確切的表達,從而提高RCT結論的精準性和可信度。

臨床試驗注冊可以極大程度地提高研究者對試驗方案執行的依從性、降低試驗設計的偏倚風險、避免重復發表的可能性。納入研究中對試驗注冊的報告率比較低,只有1篇英文文獻描述了可以追溯到試驗方案的注冊網站和注冊號。較低的試驗注冊報告率和資金支持來源,可能受本次納入研究文獻的試驗單位、研究者的資歷影響,研究者對RCT的流程執行力較低,整體研究質量不高。本研究的局限性:納入文獻干預組玉屏風僅限于中成藥,因此數量較少,英文只有1篇;研究樣本量較小,且以單中心研究為主;患者主觀結局指標偏多,盲法實施較少,文獻質量普遍欠佳。

綜上所述,本納入研究的玉屏風治療COPD的RCT,方法學質量和報告質量普遍較低,內部真實性和外部有效性皆有所欠缺。建議今后的研究者在進行中醫藥臨床試驗前,遵循隨機對照試驗的基本要求,依據Cochrane方法學手冊和CONSORT聲明,結合中醫藥的特殊性,與專家共同制定試驗方案并進行注冊的流程;實施過程要按方案執行,注重對細節的記錄;撰寫報告時一定要用詞準確,語言規范,描述真實。高標準的試驗執行度,高質量的報告撰寫,有利于提升臨床療效的證據等級,促進中醫藥制劑在臨床的進一步推廣。