γ-谷氨酰轉肽酶/血小板計數比值對接受一線化療方案的Ⅲ-Ⅳ期胃癌患者的預后價值

胡 詠, 黃士月, 張天丹, 陳 濤, 羅陽超

(成都市新都區人民醫院1病理科, 2檢驗科, 3腫瘤科, 成都 610500)

早期胃癌及部分進展期胃癌患者可通過根治性切除獲得治愈,但對于無法接受根治性手術治療的晚期胃癌患者,化療后的中位生存期僅為13.8個月[1]。因此,篩選出更多高效的預后相關生物學標志物,早期診斷胃癌,對胃癌患者的生存時間和生活質量影響重大。腫瘤形成是一個多因素、多階段的過程,高凝狀態、炎癥和營養不良等消極因素均會促進腫瘤的發生、發展、復發和轉移,且與放化療抵抗密切相關[2]。γ-谷氨酰轉肽酶(γ-gamma-glutamyl transpeptidase,GGT)主要存在于肝細胞膜和微粒體上,參與人體氨基酸及谷胱甘肽代謝,廣泛分布于人的腎臟、胰腺和肝臟[3]。血小板(Platelet,PLT)是維持血管壁完整的重要細胞,具有形成血栓、堵塞創口、釋放與凝血有關的各種因子等功能[4]。GGT/PLT比值(γ-glutamyl transpeptidase to platelet ratio index, GPRI)是反映凝血功能、營養和炎癥狀態的指標,已有多項研究用于評估各種癌癥患者的預后,并證實GPRI水平異常與癌癥患者的預后密切相關[5]。基于此,本研究探討在接受一線化療的晚期胃癌患者中,GPRI能否作為預測患者無進展生存期(Progression free survival, PFS)和總生存期(Overall survival, OS)的生物學標志物,現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象選擇2019年1月1日-2021年1月31日成都市新都區人民醫院收治的不能進行手術切除的138例胃癌患者為研究對象。納入標準:(1)胃癌均經病理學手段確診;(2)腫瘤(Tumor node metastasis,TNM)分期為Ⅲ-Ⅳ期;(3)未進行手術切除;(4)未接受新輔助化療;(5)在一線化療開始前3個月未接受任何形式的抗腫瘤治療;(6)臨床資料及隨訪資料完整。排除標準:(1)合并心臟、肝腎等重要臟器功能障礙;(2)合并凝血功能障礙、貧血、骨髓功能異常等血液系統疾病;(3)合并甲狀腺功能異常、結締組織疾病等免疫性或代謝性疾病。全組138例患者,中位年齡65歲(49～73歲),中位體重指數22.1 kg/m2(19.3～23.1 kg/m2);男性94例,平均年齡(68.4±12.4)歲,女性44例,平均年齡(66.3±13.2)歲,本研究方案經成都市新都區人民醫院倫理委員會審查通過(審批編號:APL-219-06)。

1.2 方法所有患者均經計算機斷層掃描、磁共振成像等影像學檢查確定是否存在淋巴結轉移或器官轉移。用全自動生化檢測儀檢測化療前后γ-谷氨酰轉肽酶(GGT)水平,根據以下公式計算化療前GPRI,GPRI=GGT/PLT(×109/L)。CEA、CA19-9的參考范圍分別為0～5 ng/mL、0～37 U/mL。一線化療的患者的主要化療方案包括:奧沙利鉑+替吉奧/奧沙利鉑+卡培他濱(SOX/CapeOX)方案、奧沙利鉑+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶(FOLFOX)方案和多西紫杉醇+順鉑+5-氟尿嘧啶/多西紫杉醇+奧沙利鉑+5-氟尿嘧啶(DCF/DOF)方案。63例患者接受SOX/CapeOX方案,24例患者接受FOLFOX方案,18例患者接受DCF/DOF方案,33例患者接受替吉奧或卡培他濱單一治療。每2～3個周期評估1次治療效果。

1.3 分組以GPRI>0.39為界值,將患者分為高GPRI組及低GPRI組。

1.4 隨訪化療結束后每2個月隨訪1次,末次隨訪時間為2022年10月31日。PFS和OS設為隨訪的主要終點。PFS定義為從開始一線化療到第一次觀察到進展或未觀察到病情進展的末次隨訪時間,OS定義為從開始一線化療到死于任何原因或隨訪結束的時間。

2 結果

2.1 GGT和PLT化療前后水平變化化療后患者GGT水平從(106.09±42.09)U/L降低至(50.08±14.09)U/L,差異有統計學意義(P<0.05),PLT從(203.90±45.23)×109/L降低至(160.35±67.09)×109/L,差異有統計學意義(P<0.05)。

2.2 GPRI、GGT、PLT預測胃癌患者預后的最佳截斷值以中位生存期369 d為固定變量,以GPRI、GGT、PLT為檢驗變量確定臨界值,結果發現,GPRI、GGT、PLT的最佳臨界值分別為0.39、64.68和178.59,ROC曲線下面積(Area under curve,AUC)分別為0.776(95%CI:0.593～0.841)、0.659(95%CI:0.713～0.984)、0.705(95%CI:0.639～0.887)。提示,GPRI對晚期胃癌患者預后的預測效能優于單獨檢測GGT和PLT的預測效能。見圖1。

圖1 GPRI、GGT、PLT預測胃癌患者預后的曲線圖

2.3 患者臨床病理特征與GPRI水平的相關性與低GPRI組相比,高GPRI組患者>1個器官轉移及腹膜轉移發生率、肝轉移率、Ⅳ期患者比例、CA19-9>37 U/mL的患者比例均明顯升高(P<0.05);但不同GPRI水平患者的年齡、性別、BMI、美國東部腫瘤協作組體能狀態(Eastern cooperative oncology group performance status,ECOG PS)評分、病理分級及CEA水平差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 患者臨床病理特征與GPRI水平的相關性分析

2.4 影響患者PFS的危險因素Cox分析顯示,>1個器官轉移(P=0.002)、腹膜轉移(P=0.013)、肝轉移(P=0.006)、TNM分期Ⅳ期(P=0.036)、CA19-9水平(P=0.024)和GPRI≤0.39(P=0.018)均是影響患者PFS的獨立性危險因素。見表2。

表2 影響患者PFS的危險因素分析

2.5 影響患者OS的危險因素Cox分析顯示,病理類型低分化(P=0.005)、>1個器官轉移(P=0.002)、腹膜轉移(P=0.024)、肝轉移(P=0.001)、TNM分期Ⅳ期(P=0.008)、CA19-9水平(P=0.004)和GPRI≤0.39(P=0.033)均是影響患者OS的獨立性危險因素。見表3。

表3 影響患者OS的危險因素分析

2.6 治療前GPRI水平對患者預后的影響所有患者的中位PFS和OS分別為156 d和217 d。低GPRI組、高GPRI組患者的中位PFS分別為202 d、117 d,差異有統計學意義(χ2=5.006,P=0.025);中位OS分別為269 d、173 d,差異有統計學意義(χ2=5.792,P=0.016)。提示,與低GPRI組比較,高GPRI組患者的PFS及OS均顯著較短。見圖2。

圖2 治療前GPRI水平對患者預后影響的曲線圖

2.7 GPRI水平對不同亞組患者預后的影響不同亞組預后結果顯示,在轉移器官>1個(χ2=18.24,P<0.01)、Ⅳ期(χ2=19.85,P<0.01)和CA19-9水平升高(χ2=12.65,P<0.01)的亞組中,低GPRI組患者的OS均明顯好于高GPRI組。見圖3。

3 討論

本研究發現,GPRI≤0.39是影響患者OS及PFS的獨立性危險因素,CA19-9水平僅是影響患者PFS的獨立性危險因素,CEA對患者OS及PFS均沒有影響。此外,按轉移器官數量、TNM分期和CA19-9水平進行亞組分組后,GPRI仍然是影響不同亞組患者預后的危險因素。 GGT作為一種膜結合酶,在谷胱甘肽代謝中起著關鍵作用。細胞內GGT可能發揮促氧化作用,可維持癌細胞中高強度的氧化應激水平,調節腫瘤細胞增殖、凋亡、遷移及侵襲等多個生物學過程[6]。多項研究表明,血小板數量異常在促進癌細胞增殖、血管侵襲和遠處轉移、細胞周期調節和腫瘤形成方面發揮重要作用[7-8]。GPRI作為一種簡單、廉價、無創的標志物,已被證明是預測惡性腫瘤患者預后的有力指標[9]。Wang等[10]研究指出,GGT水平升高與肝癌患者的OS和RFS顯著相關。由于術前診斷TNM分期和腫瘤大小較為困難,臨床中可以參考GPRI水平來評估胃癌患者的腫瘤負荷,確定下一步的治療方案。對于術前GPRI水平較高的患者可以進行早期治療。

本研究結果表明,GPRI對胃癌患者預后的預測效能優于單獨檢測GGT和PLT。PLT異常降低促進腫瘤發生發展的可能機制包括:(1)惡性腫瘤患者的高凝狀態表現為靜脈血栓栓塞癥和彌散性血管內凝血。雖然血栓形成在晚期癌癥患者中可能并不常見,但全身高凝狀態經常被觀察到[11];(2)參與高凝狀態的成分為腫瘤細胞外基質提供了穩定的骨架[6];(3)凝血細胞因子的相互作用也可能阻礙免疫細胞對腫瘤細胞的細胞毒作用[12];(4)細胞因子可通過介導白細胞和內皮細胞之間的黏附而誘導腫瘤細胞的增殖和侵襲,從而促進炎癥[13]。

慢性炎癥可破壞正常組織結構的屏障功能,進而可引發腫瘤形成[14]。與GGT相關的TNF-α和TLR2表達異常可能在腫瘤轉移中起重要作用[15]。癌細胞可能觸發巨噬細胞活動,從而通過激活TLR2促進TNF-α的產生。細胞外基質蛋白多糖在腫瘤中升高,通過觸發TLR2復合體和引起TNF-α的釋放而促進轉移性腫瘤的生長。營養不良的患者腫瘤治療完成率較低,生活質量較差,并發癥較多,最終導致存活率較低。營養不良可能會引起骨髓基質微環境的波動,通過未成熟的CD4/CD8雙陽性胸腺細胞的凋亡,削弱造血功能,引發胸腺萎縮,免疫力下降,從而促進腫瘤細胞的增殖[16]。既往研究表明,抗凝治療、抗炎治療和營養支持可以降低癌癥的易感性[17],預防疾病的發生,改善臨床預后。

綜上所述,本研究發現,GPRI對接受一線化療方案的Ⅲ-Ⅳ期胃癌患者的預后有較高的預測價值。但本研究也有一定的局限性;首先,由于這是一項單中心的回溯性研究,可能存在一定的樣本偏倚;其次,受限于樣本量,GPRI的有效性及特異性需要通過多中心大規模研究來驗證;最后,GGT及PLT是影響胃癌患者預后的重要指標,但它們的準確性可能會受到某些因素的影響,如脫水或液體滯留,未來可對納入及排除標準作進一步優化,在最大程度上排除內穩態的影響。