肝素非抗凝作用在肝病應用中的研究進展

肖瀅 吳治念 王亞東

肝素主要生物學作用是參與調節(jié)凝血系統(tǒng),被臨床廣泛用于血栓栓塞性疾病與體外循環(huán)抗凝。肝素與肝細胞生長因子(hepatocyte growth factor,HGF)、肝素結合性表皮生長因子(heparin-binding epidermal growth factor-like growth factor,HB-EGF)、肝素酶(heparanase,HPSE)等具有高親和力,當肝素與其結合后通過一系列信號通路發(fā)揮抑制肝纖維化、減緩肝細胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)進程等不同生物學效應;還可通過干擾細胞表面硫酸乙酰肝素蛋白聚糖(heparin sulfate proteoglycan,HSPG)作用,阻止乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)、丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)進入肝細胞;中期因子(midkine,MDK)作為一種肝素結合性生長因子,被認為是更具特異性的HCC標志物。本文就肝素非抗凝作用在病毒性肝炎、肝纖維化、肝細胞癌中的潛在應用價值與相關機制作一綜述。

一、肝素參與肝炎病毒感染與抗病毒免疫

HBV、HCV均屬嗜肝病毒,為病毒性肝炎主要致病病毒,病毒侵入肝細胞,引起機體免疫應答介導肝細胞損傷及壞死性炎癥。HepG2-NTCP細胞常被用于研究HBV體外感染過程。現已證明,HBV借助大包膜蛋白[1]與HSPG低親和力結合附著在肝細胞表面,后與牛磺膽酸鈉共轉運多肽(sodium-taurocholate co-transports peptides,NTCP)[2]高親和力結合后轉入肝細胞內,即HSPG可介導HBV在細胞表面附著與入胞。Watashi等[3]研究證實復合聚乙二醇可以通過增強HSPG與NTCP結合,增加病毒吸附和進入,提高HBV感染效率。Schulze等[4]報道HBV進入肝細胞主要依賴于HSPG的GAG側鏈,肝素與HSPG結構相似,都有核心蛋白和硫酸化的GAG鏈,因此可與HSPG競爭性結合HBV,發(fā)揮抑制病毒入胞作用,證實高濃度肝素可以抑制HBV感染過程。值得注意的是,Choijilsuren等[5]通過建立一種無聚乙二醇的感染系統(tǒng)模擬體內HBV自然感染過程,觀察到生理濃度的肝素以NTCP依賴性方式增強HBV感染。……