氧化應激參與肝纖維化發生發展的研究進展

劉雅妮 郭瑞芳 王歡 婁婷婷 李燕

肝臟是人體最大的消化腺,接受肝固有動脈及門靜脈的雙重血液供應,營養物質及藥物等的代謝、膽汁的合成與分泌、抗體的生成等均在肝臟進行[1]。致病因素可引發肝臟的氧化應激,氧化應激產物活性氧(reactive oxygen species,ROS)誘導肝細胞壞死或凋亡以及肝星狀細胞(hepatic stellate cells,HSC)的增殖、遷移和膠原積累[2],繼而引起肝功能損害及細胞外基質(ECM)過度沉積,肝臟彌漫性纖維化,最終導致肝硬化[3]。因此,氧化應激是肝纖維化發生發展的關鍵[4]。

ROS過量產生可激活轉錄因子核因子E2相關因子-2(nuclear erythroid-2-related factor 2,Nrf2),Nrf2通過與抗氧化反應元件(antioxidant response elements,ARE)結合,啟動下游血紅素加氧酶-1(heme oxygenase 1,HO-1)等抗氧化保護基因的表達,從而生成HO-1等抗氧化酶。研究表明,肝臟疾病、糖尿病、神經退行性疾病、癌癥等多種疾病均與Nrf2/HO-1通路相關[5]。

全球每年約有100萬人因肝硬化失去生命[6],全球最常見死亡原因中,肝硬化排第11位,是目前肝移植的主要指征,給全球衛生健康工作帶來了沉重的負擔[7],故深入探究肝硬化的發病機制、診治策略頗為重要。任何病因導致的肝硬化必定會經過肝纖維化階段[3],此文綜述了肝纖維化過程中氧化應激相關的分子和細胞機制,旨在為臨床靶向氧化應激設計新的肝纖維化治療干預措施提供理論依據。

一、肝纖維化與氧化應激

肝纖維化主要病理表現為肝細胞壞死或凋亡、ECM彌漫性沉積及肝內外血管增殖,各種慢性肝病在轉化為肝硬化甚至肝癌時,必定會經歷肝纖維化階段[8]。

生物體內可發生眾多氧化還原反應,其中與氧相關的氧化還原反應可產生ROS分子,其在人體正常生理功能如信號轉導、細胞周期調節等中發揮重要作用。……