內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與非酒精性脂肪性肝病肝損傷

曾偉蘭 汪艷

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是代謝綜合征的肝臟表現(xiàn)。根據(jù)組織學(xué)特征,NAFLD分為非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎(NASH),部分可進(jìn)展為肝硬化、肝癌。NAFLD是一種復(fù)雜的多因素疾病,涉及遺傳、表觀遺傳和環(huán)境等多種因素,其發(fā)病機(jī)制仍未完全闡明。

肝細(xì)胞富含內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)。ER是真核細(xì)胞內(nèi)區(qū)間體積最大的細(xì)胞器之一。蛋白翻譯折疊、鈣離子穩(wěn)態(tài)、類固醇和脂質(zhì)生物合成、囊泡運(yùn)輸?shù)纫幌盗猩飳W(xué)過程在ER發(fā)生。生理性或病理性刺激,如B細(xì)胞成熟、葡萄糖誘導(dǎo)胰島素分泌、營養(yǎng)素剝奪、氧化應(yīng)激、缺氧,以及遺傳突變等都可能影響ER穩(wěn)態(tài),引起ER應(yīng)激。一旦發(fā)生ER應(yīng)激,細(xì)胞將啟動(dòng)未折疊蛋白反應(yīng)(UPR),恢復(fù)ER穩(wěn)態(tài)或執(zhí)行細(xì)胞死亡。UPR可分為兩種類型:當(dāng)發(fā)生輕度或中度ER應(yīng)激時(shí),UPR清除未折疊或錯(cuò)誤折疊的蛋白,恢復(fù)ER穩(wěn)態(tài),該過程稱為“適應(yīng)性”或“細(xì)胞保護(hù)性”UPR;當(dāng)發(fā)生強(qiáng)烈或持續(xù)ER應(yīng)激時(shí),UPR過度激活,細(xì)胞內(nèi)部凋亡機(jī)制啟動(dòng),該過程稱為“適應(yīng)不良的/不受限的/終末的”UPR。此外,經(jīng)典UPR是未折疊或錯(cuò)誤折疊蛋白形成所引起3種UPR感受器活化。盡管游離飽和脂肪酸等刺激對蛋白折疊反應(yīng)沒有直接影響,但也可激活UPR感受器,這種情況稱為非經(jīng)典UPR[1]。

肝臟脂質(zhì)異常累積為NAFLD主要起因。肝脂質(zhì)累積通常與胰島素抵抗(IR)同時(shí)發(fā)生,與肝細(xì)胞中ER相關(guān)的蛋白平衡紊亂有關(guān)。ER應(yīng)激是NAFLD的主要觸發(fā)因素之一。研究表明,ER功能障礙可以激活I(lǐng)R和炎癥反應(yīng)等一系列細(xì)胞內(nèi)在應(yīng)激途徑,引起肝損傷或肝細(xì)胞死亡。……