NLRP3炎性小體在心臟病發(fā)病中的作用研究進(jìn)展

高 源，鄭 剛*，齊 靖，張 鳳

(1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西 咸陽(yáng) 712000；2.陜西中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院 科研科，陜西 咸陽(yáng) 712046)

炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)在心臟病發(fā)病中扮演重要角色,抑制炎性反應(yīng)可有效治療心臟病[1]。炎性小體是多種蛋白質(zhì)復(fù)合物,在炎性反應(yīng)中處于關(guān)鍵位置,可以募集相關(guān)炎性細(xì)胞誘發(fā)炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)。目前發(fā)現(xiàn)的炎性小體主要有Nod樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白(Nod-like receptor pyrin domain-containing protein,NLRP)NLRP1、NLRP3、NLRC4、NLRP6、AIM2及Pyrin等。對(duì)NLRP3的研究較深入,其可以與ASC及pro-caspase-1形成炎性體,并進(jìn)一步引導(dǎo)IL-1β和IL-18炎性介質(zhì)的成熟和分泌,誘發(fā)炎性反應(yīng)。激活NLRP3炎性小體是誘發(fā)心臟病的主要因素,抑制其激活,可能是未來(lái)治療心臟病的潛在干預(yù)靶點(diǎn)[2]。

1 NLRP3炎性小體概述

NLRP3炎性小體由Nod樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3(NLRP3)、凋亡相關(guān)的斑點(diǎn)蛋白(apoptosis related spot protein,ASC)和半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白酶-1(caspase-1)組成[3]。NLRP3包含3個(gè)結(jié)構(gòu)域:C端富含亮氨酸重復(fù)序列(leucine-rich-repeats,LRRs)、中心核苷酸結(jié)合寡聚結(jié)構(gòu)域(nucleotide-binding and oligomerization domain,NACHT),以及熱蛋白結(jié)構(gòu)域(N-terminal pyrin domain,PYD)。正常生理?xiàng)l件下NACHT與 LRRs 結(jié)合使NLRP3炎性小體處于抑制狀態(tài)。NLRP3炎性小體激活后促進(jìn)pro-caspase-1成熟為具有活性的caspase-1。caspase-1一方面是IL-1β、IL-18轉(zhuǎn)化酶,可將pro-IL-1β、pro-IL-18裂解為具有活性形式IL-1β、IL-18,另一方面通過(guò)促進(jìn)膜穿孔蛋白D(gasdermin-D,GSDMD)活化引導(dǎo)細(xì)胞焦亡[4]。

1.1 NLRP3炎性小體的激活

NLRP3激活的起始步驟是模式識(shí)別受體發(fā)出的“啟動(dòng)”信號(hào),通過(guò)NF-κB激活從而導(dǎo)致NLRP3、pro-IL-1β和pro-IL-18的過(guò)度表達(dá)。“啟動(dòng)”之后使NLRP3激活,其分子機(jī)制尚不完全清楚,目前主要有4種觀點(diǎn)[5]。

1.1.1 K+外流與NLRP3 炎性小體的激活:NLRP3炎性小體激活需要細(xì)胞質(zhì)中K+外流,約50%細(xì)胞內(nèi)K+外流可引起ATP激活,并通過(guò)嘌呤離子通道型7(purinergic ionotropic,P2X7)受體激活NLRP3炎性小體。……