肝細胞癌患者臨床特征及肝切除術后其生存情況的模型評價

楊培偉 趙文霞

據2020年全球癌癥統計數據(GLOBOCAN)估計,肝癌現已成為全球第六大常見癌癥,第三大癌癥死亡原因[1]。而肝細胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是原發性肝癌的常見病理學類型(75%～85%),發病率和死亡率高[2]。目前肝癌的治療是多學科參與、多種治療方法(例如肝切除術、肝移植術、消融治療、TACE、放射治療、系統抗腫瘤治療等)共存。但在目前的臨床實踐中,根治性肝切除術等手術治療仍然是肝細胞癌患者的首選,在改善患者預后和降低復發等方面具有重要的優勢[3]。因此,分析HCC患者的臨床特征,為肝切除術后HCC患者建立獨立的預后模型分析,針對不同風險實施有效精準的個體化干預措施,對于臨床醫師決策具有重要的指導意義。

本研究旨在通過使用監測、流行病學和最終結果(surveillance,epidemiology,and end results,SEER)數據庫,回顧性分析2004年至2018年SEER數據庫中肝切除術后的HCC患者臨床病理資料,探討肝切除術后的HCC患者的臨床特征、預后危險因素、構建并評價列線圖模型,旨在為個體化臨床診療提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 資料來源

本研究應用SEER*Stat 8.3.9軟件,回顧性分析2004至2018年美國國立癌癥研究所SEER數據庫5049例肝切除術后的HCC患者的臨床資料。納入標準:①組織病理學診斷為HCC,腫瘤疾病分類編碼(ICD-O-3)中組織學編碼為8180/3;②進行肝切除術的患者;③原發腫瘤可評估;④一般臨床病理信息完整,并且有完整的隨訪信息。排除標準:①組織病理學診斷非HCC者;②治療方式非肝切除術或不明確者;③存在肝外轉移者或多種腫瘤者。由于SEER是公開數據庫,本研究免于倫理審查,不需要患者簽署知情同意書。本研究符合《赫爾辛基宣言》的要求。

1.2 觀察指標

(1)主要結局為總生存時間(overall survival,OS),即患者從診斷為HCC行肝切除術到死亡或最后一次隨訪時間。(2)肝切除術后的HCC患者的臨床特征和預后影響因素,包括年齡、性別、種族(黑人、白人,其他種族,包括美洲印第安人/AK土著、亞洲人群等)、HCC病理分化程度(分化良好,Grade Ⅰ;中度分化,Grade Ⅱ;分化差,Grade Ⅲ;未分化,Grade Ⅳ)、肝癌T分期(參照美國癌癥聯合委員會ACJJ肝癌TNM第7版分期標準[4],根據單/多發、腫瘤直徑、有無血管侵犯、有無穿透臟層腹膜、有無肝外結構侵犯分T1、T2、T3a、T3b、T3NOS、T4、TX期)、肝癌N分期(有無局部淋巴結轉移)、肝癌M分期(有無遠處轉移)。(3)HCC患者的隨訪和生存情況。(4)列線圖。

1.3 統計學分析

應用SPSS 26.0統計分析軟件和R 3.6.3軟件進行數據的整理和分析。計數資料以率和頻數表示;生存分析曲線采用Kaplan-Meier法,以對數秩檢驗(log-rank檢驗)比較;Cox多因素等比例風險回歸模型的結果用風險比(hazardratio,HR)和95% CI表示。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 HCC患者的臨床特征和預后影響因素

本研究共納入5049例肝切除術后的HCC患者,患者年齡、性別、種族、病理分化程度、腫瘤TNM分期等具體臨床病理特征見表1。

表1 HCC患者的臨床特征

2.2 HCC患者的預后影響因素分析

單因素分析顯示:年齡、性別、種族、病理分化程度和腫瘤TNM分期是影響肝切除術HCC患者預后的相關因素。進一步的多因素分析顯示:年齡(70歲以上)、性別(男性)、種族(其他種族)、病理分化程度(Grade Ⅲ～Ⅳ期)和腫瘤TNM分期(T2～T3b、T4和M1)者,預后較差,是影響肝切除術后HCC患者預后的獨立危險因素(P<0.05),具體結果見表2。通過R軟件,計算相關的C-index指數為0.65。影響肝切除術后HCC患者危險因素的Kaplan-Meier生存曲線如圖1所示。

圖1 Kaplan-Meier生存曲線

表2 單因素和多因素分析結果

2.3 列線圖構建及評價

基于影響肝切除術后HCC患者預后的獨立危險因素構建列線圖(圖2)。列線圖可將各個變量Cox比例風險模型相關系數轉化為0～100分,將各變量分值相加即為總分值,從總分值標尺向下投射可得出特定患者的1年、3年和5年的總生存率。采用Bootstrap法自抽樣次數B=1400,繪制列線圖校準曲線(圖3),1年、3年和5年的總生存率校準曲線與理想的斜率為1的直線擬合度良好,提示列線圖預測值和實際值之間具有較好的一致性。

圖2 預測肝切除術后HCC患者預后的列線圖

圖3 列線圖校準曲線

3 討論

HCC是原發性肝癌中的1種常見病理類型,占所有原發性肝癌75%～85%,是1種常見的惡性腫瘤,在我國甚至世界范圍內具有較高的發病率和死亡率[1-2]。HCC的高發病率是晚期肝病患者死亡的主要原因,盡管目前多種治愈性和姑息性治療方法,但仍缺乏對HCC患者報告結局的系統性評估[5]。我國肝癌治療現狀調查結果顯示,由于大部分患者首次確診時即為中晚期,已經失去手術機會,或者即使考慮為肝癌有手術適應癥建議患者手術治療,但因各種因素等未能進行手術,進而影響患者的長期生存和預后。本研究中,我們利用大樣本的SEER數據庫,納入了5049例肝切除術后HCC患者,探究了HCC患者的臨床特征和影響其預后的獨立危險因素,并構建了列線圖用于肝切除術后HCC患者的個體評估。

原發性肝癌的診療指南中也指出肝癌的外科治療(主要包括肝切除術和肝移植術)是肝癌患者獲得長期生存最重要的手段,在改善患者預后和降低復發等方面具有明顯的優勢[3,6-7]。有研究表明[8],肝切除術是早期HCC患者的基礎治療,也是HCC唯一潛在的根治性治療的選擇,手術治療的患者應徹底評估腫瘤特征和生物學特性,以及基于證據的各種可實施的治療方案,以實現HCC患者的最佳長期預后。Seong等[9]的薈萃分析研究顯示,和局部消融治療HCC相比,肝切除術可延長HCC患者的無復發生存期(RFS),降低局部復發發生率,并且顯示出更好的腫瘤學結局。Peng等[10]研究也發現,根治性肝切除術聯合術后肝動脈化療栓塞術(TACE)可改善中度HCC患者的1年、3年和5年生存率和疾病無進展生存率,明顯改善HCC患者的生存和預后。整體而言,肝切除患者的預后較好,因此,對肝切除術HCC患者進行預后模型評估是有指導意義的。

結合Cox單因素、多因素分析和Kaplan-Meier生存曲線顯示年齡、病理分化程度和腫瘤TNM分期者是影響肝切除術后HCC患者預后的獨立危險因素(P<0.05)。而性別和種族無明顯統計學差異。本研究中70歲以上HCC患者,肝切除術后預后不良,這與老年人的體質、術后恢復、機體代謝和營養狀況等因素均有關[11]。從本研究結果中發現,雖然男性、其他種族的HCC患者發病率較高,但二者總體生存率無明顯差異,這與之前的研究報道一致[12]。腫瘤病理分化程度是影響肝切除術后HCC患者預后的決定因素之一,分化良好的患者整體預后較好,分化差或未分化者預后較差。Shen等[13]和Longerich等[14]研究發現分化不良的HCC患者在接受肝切除術后的無復發生存期和總生存期較差,提示分化不良的HCC患者對肝切除術后復發及其長期生存有負面影響,是HCC早期復發的獨立危險因素。因此,HCC的病理分化程度可能是通過HCC的復發進而影響肝切除術后HCC患者的生存和預后。中晚期的TNM分期是HCC肝切除術后患者預后的獨立危險因素,本研究發現T2、T3a/3b、T4和M1是影響HCC肝切除術后患者的獨立因素。單/多發、腫瘤直徑、有無血管侵犯、有無門靜脈血栓形成、有無穿透臟層腹膜、有無肝外結構侵犯等等危險因素,可能需要進一步的亞組分析以明確哪些因素是影響肝切除術后HCC患者的生存和預后的不良因素[15]。

列線圖是一種直觀簡單的統計工具,能夠納入各種危險因素并為患者提供個體化的評估。本研究納入了5項客觀臨床和病理因素(性別、年齡、種族、腫瘤病理分化程度和腫瘤的TNM分期)來構建列線圖并預測肝切除術后HCC患者的生存和預后。列線圖的C-index為0.65,校準曲線與理想的斜率為1的直線擬合度良好,提示列線圖對肝切除術后HCC患者總生存率的預測具有很好的臨床價值。

盡管本研究中的樣本來源廣泛、病例資料多、病理診斷明確、隨訪完整等優勢,但仍然存在以下局限性:首先,由于SEER數據庫中缺少腫瘤相關標志物CA125、CA199、新的治療靶點、Child-Pugh分級、生化指標、并發癥、手術切緣和手術類型等等相關信息,因此無法分析這些指標對其生存和預后的影響;另外,由于國內臨床樣本量的限制,本研究未能進一步臨床驗證,后期希望能在本研究的基礎上開展多中心大樣本的臨床研究進一步驗證和細化目前的結論。